冠状动脉钙化研究进展

杨丽琴，张新金通信作者)

(1.大理大学临床医学院，云南 昆明 650000；2.云南省第二人民医院，云南 昆明 650000)

0 引言

过去观点认为，冠状动脉钙化是一个被动的退行性过程，与细胞变性、坏死相关，从而钙磷盐沉积导致血管发生钙化。而近年来的研究表明[1-2]，血管钙化受多种因素、多种途径影响，是主动、有序、可调控的过程，类似于骨发育的生物学过程。冠状动脉钙化近年来发病率逐渐增高，危害性大；在冠心病介入治疗中，CAC 病变常不能扩张或扩张不充分，导致术后并发症(支架内急性、亚急性血栓增加、支架内再狭窄等)的发生率增加[3]。因此，早期、准确地检测出冠状动脉钙化病变及严重程度，对于冠状动脉粥样硬化性心脏病的诊断及介入治疗具有重要意义。

1 冠状动脉钙化发生的机制

冠状动脉钙化的形成可能有多种机制参与。目前多数学者认为，血管钙化的发生类似于骨发育过程，血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)发生成骨样表型转化、凋亡是血管钙化的主要发生机制。在一些危险因素如：年龄、代谢紊乱、动脉硬化、慢性肾脏疾病等作用下，一些间质细胞(血管平滑肌细胞等)发生成骨样表型转化、凋亡，转化为类成骨样细胞，这些类成骨样细胞可表达骨钙素、骨桥蛋白和碱性磷酸酶等相关蛋白参与各种信号通路，在各种危险因子作用下，细胞外基质矿化，血管出现钙化。

2 冠状动脉钙化的临床危险因素

①高血压：Allison MA 等人研究表明[4]，收缩压、脉压差与CAC 呈正相关，舒张压与其呈负相关。肾素-血管紧张素系统是高血压的发生机制之一，同时也是血管平滑肌细胞凋亡、生长、分化的主要调控因素，在血管钙化中起着重要的作用[5]。Lehmann N 等人研究表明[6]，收缩压、脉压差越高冠状动脉钙化概率越高，且钙化程度越严重。②种族基因和遗传因素：不同种族动脉钙化易感性存在差异，这提示基因和遗传因素在血管钙化发生中起一定作用[7]。有研究[8]表明，不同种族之间CAC 的发病率不同，白人发病率要高于黑人。Divers 等[9]研究发现，位于一些染色体上的特定基因与冠状动脉钙化的发生密切相关。③年龄：Kronmal 等人研究后得出结论：随着年龄的增长，冠状动脉钙化发生的概率明显增加[10]。流行病学资料提示，CAC 的发生与年龄呈正相关，冠状动脉的狭窄程度随着年龄的增长逐渐明显，钙化程度也逐渐加重。④血脂异常：Musunuru K 等研究表明CAC 与低密度脂蛋白水平呈正相关，低密度脂蛋白可以预测CAC[11]。张剑等研究[12]认为，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平是疑诊冠心病患者冠状动脉钙化积分(CACS)的显著相关危险因素之一，HDL-C 水平越低，CACS 越高。另有研究表明[13]，高脂血症是冠心病最显著的独立相关危险因素。此外，Creif M 等人研究还发现增加的Lp(a)水平和CACS 之间呈正相关[14]。⑤吸烟：众多研究表明吸烟是很多临床疾病的独立危险因素。吸烟引起的氧化应激、炎症反应可以导致血管内皮细胞受损、变性、坏死，提供钙化初期需要的基核或基质小泡[15-16]。有研究表明[17]，在相近的年龄阶段，非吸烟与吸烟者相比死亡风险低4～9 倍。⑥慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)：Watanabe 等人的一项前瞻性研究[18]表明CKD 患者CAC 发生率较肾功能正常人群更高。⑦糖尿病：临床资料表明，糖代谢异常导致CAC 发生率较非糖尿病患者高，有糖尿病者更易发生CAC，且进展更快、病变更严重。糖尿病患者随着糖化血红蛋白值增加，发生钙化的风险也明显增加。Anand DV 等人研究发现[19]，糖尿病患者在降糖治疗中，胰岛素剂量不适当应用同样会增加CAC 的发生。良好的血糖控制以及合理应用胰岛素是防治CAC 的有效措施[20]。⑧雌激素：雌激素可通过改变动脉粥样硬化斑块内骨相关蛋白的表达而调节动脉钙化过程。低雌激素水平被认为是CAC 形成的危险因素之一。Manson 等通过一项随机对照实验[21]，对1064 例年龄在50～59 岁、行子宫切除术后的女性接受雌激素治疗随机分组与安慰剂对照研究，随访后分析发现，雌激素治疗组冠状动脉钙化积分及钙化负荷要低于对照组。另有研究发现[22]，CAC 发生率在性别方面也存在差异。男性病变血管随着年龄的增长斑块成分发生变化导致钙化斑块更容易破裂，而斑块成分在女性中保持不变。Coutinho 等[23]研究发现，女性冠状动脉斑块和钙化的负担与顺应性较低的动脉有较大相关性，但男性则无此相关性。由此可说明雌激素水平的对钙化的发生发展有着重要作用。⑨药物：某些药物可以影响血管钙化，如：华法林及他汀类药物。有研究表明华法林能促进动脉钙化，可能与华法林间接促进氧化应激有关[24-25]。既往的观点认为，他汀类药物可抑制冠状动脉钙化的进展，用他汀类药物降低LDL-C 后发现冠状动脉钙化的进展也随之下降。然而最近也有多项研究提示他汀类药物不仅未抑制钙化的进程，反而促进血管钙化[26]。越来越多研究表明，应用他汀治疗的患者可出现冠状动脉钙化，且剂量越大钙化越严重，但他汀导致血管钙化的机制尚不明确[27]。⑩肥胖与阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)：OSAHS 与肥胖之间关系密不可分，且二者与CAC 的发生及程度均有相关性，是CAC 的危险因素[28]，因此OSAHS 患者的体重控制尤为重要。 高尿酸血症：有研究表明，冠状动脉钙化的发生率和病变程度随尿酸升高而增加，血尿酸水平的升高与CAC 的存在独立相关[29]。Atar AI 等人在研究中发现，尿酸是CAC 的独立危险因素[30]。 钙磷代谢紊乱：众多研究表明，含钙的磷结合剂能诱导正钙平衡，从而增加动脉钙化的发生。钙本身在体外能增加人血管平滑肌细胞钙化的发生。Shroff RC 等人通过研究发现，提高血钙浓度较血磷诱导血管平滑肌细胞钙化的能力更强[31]。以上研究提示矿物质代谢紊乱参与血管钙化的发生发展。

3 CAC 的检测

3.1 冠状动脉计算机断层扫描(computed tomographic angiography，CTA)

CTA 是检测冠状动脉钙化最重要的非侵入性工具。近年来，CTA 的空间分辨率和时间分辨率显著提高，可以较准确评估CAC，已广泛用于评估动脉粥样硬化性病变。Gill E, Blaha M，等人通过大型前瞻性、基于人群的研究表明，计算机断层扫描冠状动脉钙化评分(coronary artery calcification score,CACS)已经作为当今可预测动脉粥样硬化心血管风险的最佳无创方法[32]。根据心血管事件的预后和总死亡率制定了钙化标准分类：0 为无钙化、1～100 为轻度钙化、101～400 为中度钙化、＞400 为重度钙化[33]。在现在CTA 的应用普及下，患者得到了更多的预防性治疗，使得5 年内的冠心病或非致死性心肌梗死的死亡率显著低于单独的标准治疗[34]。CACS局限性在于不能区分浅层钙化和深层钙化，诊断评价斑块成分的时候，可能会受到部分容积效应、呼吸、心率等作用的影响，因而效果不佳。在评价冠状动脉狭窄程度方面，准确性较低，不能满足全面准确的诊断评价冠状动脉钙化病变的要求。

3.2 冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)

CAG 是一种侵入性检查方法，对诊断钙化病变的特异性较高，但敏感性较低。CAG 根据影像学密度高低来判断钙化程度，密度高表示其钙化程度高；反之，钙化程度低。其缺点是不能量化钙化病变的面积及体积等信息，且CAG 仅能显示冠状动脉管腔面，随着钙化的发展，病变将深入血管壁,CAG对于冠状动脉病变部位深浅以及钙化结节的评价能力有限。

3.3 血管内超声(intravascular ultrasound imaging，IVUS)

IVUS 是一种横断面成像，将装有高频超声换能器的导管置于冠状动脉腔内，可以准确地识别钙化斑块和非钙化斑块。研究表明IVUS 评价诊断CAC 敏感性和特异性均在90%以上。IVUS 不仅可以清晰显示冠状动脉管腔大小，整个血管壁密度、厚度等，而且能够检测出CAG 无法发现的斑块和新近形成的斑块，准确识别冠状动脉内斑块钙化程度、分布，并描述钙化类型及钙化弧度，了解各层结构的组织学特性，鉴别钙化斑与非钙化粥样斑等。IVUS 是目前诊断冠状动脉钙化的金标准。对于微小、点状钙化病变，仍具有较高的特异性，但敏感性较低。

3.4 光学相干断层成像(optical coherence tomo-graphy，OCT)

OCT 检测原理为采用近红外光纤成像，根据测量红外光线的回波延迟时间和强度来描述冠状动脉病变的特点，其空间分辨率明显高于IVUS。OCT 可清晰显示钙化病变的边界，能可视化内膜内皮表面下动脉粥样硬化斑的各种组分(如脂质含量、纤维帽和微钙化)[35]。Sakaguchi M 等人研究表明[36]OCT 发现急性冠脉综合征患者点状钙化和斑块破裂的位置存在关系，这有利于深刻理解斑块破裂的机制。利用该方法诊断冠状动脉钙化，能够达到96%的敏感度和97%的特异度。OCT 还能够量化钙化斑块，但OCT 的缺点是穿透力差，当钙化病变体积较大时，无法清晰成像管腔边界，会低估钙化病变的体积。OCT 分辨率高于IVUS，但在探测钙化深度灵敏度低于IVUS。临床上较少采用OCT 指导钙化病变的介入治疗。

3.5 正电子发射断层扫描计算机断层扫描(positron emission tomography- computed tomography, PET-CT)

PET-CT 是将某种物质标记上半衰期短的放射性核素，通过对于该物质在代谢中的聚集检测，来反映代谢活动的情况。18F-氟化钠(18F-NaF)是一种已建立的正电子发射。近年来，它已被用于血管和主动脉瓣成像，以研究矿化早期代谢活跃的钙化。18F-NaF 信号可定位于特定的冠状动脉斑块，这使得该成像模式可以在个体基础上识别易损或罪犯斑块。Irkle等人[37]发现，18F-氟化钠对微钙化和大钙化都具有结合能力，但微钙化的可结合表面积较宏观钙化的可结合表面积大，增加了18F-氟化钠的吸收和信号强度。应用18F-NaF 评估冠状动脉钙化有望成为识别高危人群和提高冠状动脉钙化积分预测能力的新方法，还可能成为未来确定心血管危险分层的工具[38]。但目前该成像相对昂贵，成像分析的专业知识目前仅限于少数核心实验室，缺乏标准化的成像和分析协议限制了其在临床中的广泛应用。

4 CAC 的治疗

4.1 药物治疗

目前应用于临床最广泛的为羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂他汀类药物，其对冠状动脉钙化的抑制作用已经得到广泛研究，现已广泛用于冠心病二级预防。然而，近年来也有研究表明他汀类药物也可能促进冠脉钙化。研究表明他汀类药物可致冠脉斑块钙化体积增加，并增加冠脉钙化积分[39]。近年来，一些新型药物如双膦酸盐、司维拉姆、地诺单抗也具有一定抗血管钙化作用。一项系统评价和荟萃分析表明，双膦酸盐可减少动脉壁钙化[40]；司维拉姆可显著降低维持性血液透析患者的血清磷水平，降低患者的心血管死亡风险[41]；地诺单抗是抑制血管钙化的潜在抑制剂[42]。此外，一些小样本的随机对照试验和前瞻性研究发现，钙通道阻滞剂、雌激素，磷酸盐结合剂可以延缓CAC 的进程，但临床药物治疗效果仍缺乏大规模的前瞻性试验证据。

4.2 介入治疗

(1)冠脉切割球囊成形术(cutting balloon angioplasty，CBA)是利用切割球囊切割冠脉内严重狭窄的斑块，造成血管中膜的纵形切口，使严重狭窄冠脉有序扩张，有利于支架植入。切割球囊不去除钙化斑块，而是通过在动脉粥样硬化斑块中形成不连续的切口来改善血管顺应性，减少因斑块剥离引起的血管痉挛回缩。应用切割球囊在钙化病变中进行预扩张可使支架充分膨胀，是经皮冠状动脉支架置入术(PCI)中处理钙化病变的重要辅助方法。然而CBA 疗效及安全性存在一定争议，Bittl 等[43]发表的一篇Meta 分析显示冠脉切割球囊成形术与单独的球囊形成术再狭窄率相似；且冠脉切割球囊成形术出现心肌梗死和穿孔率更高。

(2)冠状动脉旋磨术(rotational atherectomy，RA) RA 旋磨头带有高速转动的金刚石碎片颗粒，可以祛除钙化的动脉硬化斑块，将坚硬组织研磨成极微小的颗粒。常用于治疗血管开口处、分叉处的狭窄病变，以及偏心、长节段、严重钙化的狭窄病变行PCI 治疗[44,45]。近年来，RA 越来越多的应用于重度钙化病变的介入治疗中，被认为是一种安全而有效的辅助治疗方法。在相关研究中，利用RA 联合药物洗脱支架(drug eluting stent,DES)的方法治疗，和常规PCI 相比较，结果显示，RA 具有高成功率和较好的远期预后[46]。但在长期随访中对再狭窄的影响研究结果不一致，尚需要进一步的研究。

(3)准分子激光冠状动脉斑块消融术(excimer laser coronary atherectomy, ELCA)通过光声机制来消融斑块。在光化学、光热学、光机械作用下产生能量转换裂解消融斑块，形成微小颗粒和水汽，将钙化病变、支架内狭窄坚固纤维组织化解[47]。准分子激光术是一种比较先进的技术，可将病灶消融，但会造成正常血管烧伤或严重破碎。尽管目前对其安全性及有效性的研究不多，但其发展可能给CAC 患者带来福音。ELCA 在支架植入术后再狭窄或伴有明显支架扩张不足的病例中，可打碎周围钙质沉淀，改善支架扩张程度及血流灌注[48]。不过对于激光波长的选择，不但需要将病变消融，也要避免对正常血管的损害，因而难度较大。所以尽管早期应用激光治疗冠状动脉狭窄其近期效果尚可，但由于可能发生的并发症和难以确定远期预后，以及药物涂层支架的出现，激光治疗淡出人们的视野。

钙化是主动、有序、可调控的过程。CAC 可以预测患者的远期心血管事件，严重钙化增加冠状动脉介入治疗难度及手术风险。目前可通过切割球囊、冠脉旋磨、激光消融等技术提高冠脉钙化病变PCI 手术成功率。探索新型干预治疗方法仍是未来治疗冠脉钙化病变的发展方向。