高海拔地区脓毒性休克血乳酸及微循环的特点

祁媛君，潘纯，蔡长霞，甘桂芬*

(1.青海大学附属医院重症医学科，青海 西宁 810000；2.东南大学附属中大医院重症医学科，江苏 南京 210000；3.青海大学研究生院，青海 西宁 810000)

0 引言

自从2016 年美国重症医学会(SCCM)与欧洲重症医学会(ESICM)联合发布脓毒症3.0[1]，但遗憾的是一直以来针对高海拔地区脓毒性休克研究报道是鲜见的。严重脓毒症和脓毒性休克患者常出现较高水平的血乳酸，2018 版拯救脓毒症运动Bundle 推荐严重脓毒性休克患者血乳酸值≥4 mmol/L应行积极的复苏治疗[2]。高海拔地区具有低氧、低压、高辐射的独特地理和人文环境。现笔者围绕机体乳酸堆积、微循环，探讨高海拔地区脓毒性休克的特点进行综述。

1 乳酸与脓毒性休克

1.1 正常乳酸生成以及高乳酸血症

机体所有细胞都能产生乳酸，其中耗能较多的骨骼肌细胞、神经细胞和红细胞产生的乳酸最多[3]。葡萄糖通过细胞糖酵解将三磷酸腺苷(ATP)转化为丙酮酸。丙酮酸是乳酸的直接和唯一的前体，代谢过程十分复杂，需要细胞质基质中众多酶参与[4]。正常生理状态，机体每天乳酸的产生量约15-30mmol/kg，血液水平保持在0.5 至1.0mmol/L 之间，其和丙酮酸的比值约为20:1，乳酸的生产和消费之间的平衡[3]。正常生理状态下，丙酮酸进入线粒体经氧化还原反应产生乙酰辅酶A，再经三羧酸循环生成CO2和H2O[4]。在应激条件下，如低氧，组织被迫使用糖酵解作为其唯一的能源生产[3]。糖酵解是一种效率较低的途径，导致较低的能量生产，但能够以比有氧代谢快得多的速度发生。丙酮酸转化为乳酸，使乳酸/丙酮酸比值增加，细胞内乳酸水平升高[4]。乳酸积累表明乳酸生产和消费之间的平衡有缺陷，可能是由于生产过剩、利用率不足或两者兼而有之[3]。

1.2 乳酸作为脓毒性休克患者预后的指标

乳酸在危重病人中已被广泛研究，并被发现有助于评估疾病的严重程度和监测对治疗的反应。脓毒性休克是由于组织灌流不足和脓毒性休克本身造成的乳酸过度分泌以及肝功能不全和肾功能不全导致乳酸清除能力下降，出现高乳酸血症。28,150 名患者在内的脓毒症存活运动数据库的多中心分析中，乳酸的4 mmol/L 阈值建议正常化来指导脓毒性休克患者的初始复苏[4]。在平原地区的严重脓毒症或脓毒性休克研究表明，血乳酸浓度和乳酸清除率都可预测28 天的死亡率。前24 小时乳酸清除率评估将有助于跟踪那些仍然处于高风险死亡的患者，尽管他们实现了国际建议确定的建议早期目标。在shanKar-hai 等人的研究中，调整后的医院死亡率比值(OR 随着)乳酸水平的的增加而线性增加[5]。还有研究表明，乳酸是脓毒性休克患者死亡率的独立预后预测指标，其qSOFA 具有优越的鉴别能力，表现出与SOFA 相似的鉴别能力[6]。

2 微循环与脓毒性休克

2.1 微循环

微循环在维持全身稳态方面也起着关键作用，对所有器官系统的血液流量的自动调节[7]。微循环是循环系统的最小元素，解剖学上微循环是由小动脉、末端小动脉、毛细血管、毛细血管后和小静脉组成的密集网络[8]。构成微循环的主要细胞中内皮占据核心地位，在微循环灌注的调节中起着核心作用。内皮是血液内部流动血液和细胞外间隙之间的分界，也是炎症和凝血的分界。内皮介导和控制血浆和间质液之间的跨内皮交换，通过释放血管扩张和血管收缩物质来调节血管运动张力，维持抗凝状态，并调节白细胞向周围组织的迁移。内皮还通过感知血流、代谢和其他调节物质来改变小动脉张力和毛细血管供血。内皮传感能够检测下游血流动力学条件，例如乳酸水平，并通过细胞上游传递信息，以相应地调整灌注[8]。

在生理条件下，微循环由系统机制和局部机制共同控制。协调循环功能的系统机制包括自主神经系统、肾素-血管紧张素系统和加压素通路(神经-体液机制)。这些系统通过控制心血管系统的基础调节和循环血浆体积反应，在两者的变化中做出反应，以维持稳态。局部调控微循环的机制直接作用于局部血管分子，在血管壁受力作用下内皮释放的血管活性分子包括内皮素(前列腺素和血栓素)、一氧化氮(NO)等。NO 的释放可被ADP、缓激肽、P 物质和组胺等血管活性肽刺激。血管扩张剂代谢物(腺苷、氢离子、钾离子、CO2 和氧张力)在局部控制微循环流量中也是重要的。

2.2 脓毒性休克微循环特点

微循环功能障碍是脓毒性休克的病理生理学早期阶段之一，微循环分流可能是其重要的促成因素[9]。Fang 等在相似的血流动力学状态下，脓毒性休克组的微循环改变较失血性休克组更加明显。可见，微循环在脓毒性休克的发病机制中有重要作用[10]。脓毒症引起的炎症细胞和介质对微循环造成破坏，其结果是微循环功能完全崩溃，连同炎症介质最终导致细胞死亡。脓毒性休克影响微循环存在多种因素，其中内皮细胞起着核心作用。毛细血管密度下降和不适当的血管扩张和血管收缩引起的灌注异质性增加有关，导致氧输送减少，组织缺氧和器官功能障碍。在正常或甚至超正常的全身氧输送的情况下，组织缺氧的明显征象仍然存在。相关研究认为造成这种情况的根本原因：氧气提取不足不是由全身供氧不足引起的，而是微循环灌注的病理异质性导致微循环的功能分流，临床表现为氧摄取减少[11]。此外，广泛的组织水肿和静脉脱水、凝血级联激活导致血管内血栓形、内皮细胞开始释放促凝因子、一氧化氮(NO)系统受到严重干扰导致灌注不足，其共同结果是病理性分流血流[12]。局部微循环PO2 低于静脉血PO2 的现象被称为“PO2 间隙”[9]，是微循环分流严重程度的指标，被分流的微循环单位灌注障碍，周围组织氧摄入不足，导致局部组织细胞缺氧，乳酸生成增加。

2.3 乳酸评估微循环中的重要性

一些研究表明，早期复苏后脓毒性休克微循环功能的改善与器官功能障碍的发生率降低有关，并且复苏后持续的微循环功能障碍与不良预后依然有关。目前临床上复苏目标依赖于宏观血流动力学值(如系统动脉压、心输出量、心率)的监测和恢复，但动脉压等宏观血流动力学变量的恢复，特别是去甲肾上腺素等血管活性药物的使用，并不能保证微循环改善。事实上，无论是否存在低血压，去甲肾上腺素都可以抑制微循环功能[7]。已有研究证实了组织缺氧与乳酸产生的关系，当氧气消耗受到氧气释放的限制时，乳酸浓度急剧上升。氧气通过微循环向组织输送，因此，可以组织缺氧引起高乳酸血症中推断出微循环功能障碍。相对而言，间接的将评估组织氧合作为微循环功能的替代物，如血乳酸作为微循环功能障碍检测和监测手段，以及器官灌注的复苏更可靠[7]。

3 高海拔地区脓毒性休克微循环变化以及乳酸生成增加

高海拔地区空气稀薄，气压低，空气中氧含量亦随海拔高度的上升而降低。短期和长期暴露于低氧环境会导致全面的生理改变，最常见的是低氧可导致血液和组织中氧分压降低[13]。在高原环境下，缺氧持续性的刺激作用不可忽视，机体处于预激状态和全身系统器官的功能变化。

高海拔状态下，脓毒性休克所涉及的发病机制相当复杂。一方面，脓毒性休克时机体本身就存在打破了产生与消耗平衡的氧自由基(ROS)导致的多脏器损伤，而缺氧加重组织缺血缺氧，导致合成抗氧化所需的酶、氧、ATP 等不到及时供应，机体抗氧化成分难以合成，甚至抗氧化成分的细胞受损，其结果就是氧自由基清除力下降，ROS 堆积[14]。其次，严重的应激反应和低血容量休克时，造成组织缺氧和再灌注损伤，激活各种炎症反应细胞，导致过量的产生和释放炎性介质，如TNF、IL-1、IL-6 等。据相关研究表明，高原脓毒性休克细胞因子表达明显高于平原脓毒性休克。海拔越高，炎症细胞因子表达水平越高；机体缺氧越严重，脓毒性休克细胞因子表达越高[15]。同时引起白细胞呼吸爆发，释放出大量的ROS，加重组织的损伤。此外，ROS 还可与细胞炎性因子相互促进，通过LPS、TNF 及其他细胞因子，激活中性粒细胞增加耗氧量和释放ROS[14]。氧化应激反应及细胞因子等造成内皮细胞损伤。在各过程中，各种细胞因子和内毒素激活诱导同工酶(iNOS)通过不依赖钙的过程产生大量的NO，从而导致小动脉血管扩张和微/大循环功能障碍。超氧化物与NO 反应生成过氧亚硝酸盐，都是与脓毒性休克微循环异常相关的[7]。

另一方面，在脓毒性休克中，由于非变形的红细胞阻塞，毛细血管密度降低且异质性，导致组织缺氧[7]。高海拔地区的常住居民往往能适应这种低氧、低压、高辐射环境，适应性反应得益于应激的红细胞生成、红细胞质量的增加。红细胞增多一方面增加了携氧能力，另一方面可使血液黏滞度增高，血流减慢，形成“缺氧-红细胞增多-加重缺氧-红细胞进一步增多”的恶性循环。微循环流动的异质性有助于根据组织的代谢需求向组织提供足够的氧气。高海拔的血流独有特征的最终结果是微循环中血流和氧气输送的异质性，导致易受缺氧损害。

其次，正常情况下，肝脏是乳酸代谢的重要器官，代谢了50%机体的乳酸[4]。肝脏灌注、氧合和pH 都影响肝脏处理乳酸的能力。肝血流量血流减少70%可使肝脏清除正常的乳酸，但血流的进一步减少可能导致乳酸排除减少。脓毒性休克时肝损伤可发生在脓毒性休克的任何阶段，其中氧化应激损害在脓毒性休克所致肝损害中起着重要作用[14]。高海拔地区，低压低氧可导致血液和组织中氧分压降低。据相关文献示，动脉血氧分压(PaO2)＜50mmHg 会降低肝乳酸的清除率，并且随着更严重的缺氧，会产生肝乳酸。而且肝脏PH 值下降也会降低肝脏乳酸清除率，这可能是由于PH＜7.1 的情况下，糖异生所致[3]。

上诉ROS 增加导致内皮细胞功能障碍、红细胞增多导致微循环异质性、以及肝乳酸代谢功能受损是高海拔地区机体乳酸升高的重要生理因素，这也是不同于平原地区的脓毒性休克特点。

4 种族差异

世居青藏高原的藏族人群遗传性适应高原低氧极端环境。与移居高原的平原汉族人群相比，世居高原的藏族人群在生理上表现为具有较高的通气量、较低的肺动脉压以及相对较低的血红蛋白浓度。正常生理状态下长期暴露于低压缺氧通常导致红细胞增多症。与居住在西藏的汉族移民相比，藏族土著居民的Hb 浓度相对较低，且Hb 浓度与海拔呈线性相关[16]。我们是否可以想象，居住在西藏的汉族移民，对缺氧耐受差，Hb 浓度上升相对较高，血液粘稠度相对更高，内皮细胞受损严重，微循环平衡破坏严重，乳酸可能产生较多。而藏族土著居民，对缺氧的适应力强，组织对缺氧适应力强，Hb 浓度上升相对较低，血液粘稠度相对不高，内皮细胞受损相对不严重，微循环平衡打乱，乳酸可能产生相对较少。不仅仅是血流动力学的差异，机体对缺氧耐受的能力的差异等等太多的未解之谜，有很多文献研究发现藏族和其他民族血红蛋白基因有差异。关于高海拔地区的研究非常有限，需要更多的研究来评估在高海拔地区脓毒性休克使用使用乳酸和乳酸清除率作为预后指标的有效性和有用性和对早期复苏的意义，以及种族之间的差异。

5 小结

脓毒性休克是目前世界范围内感染致死的最主要原因，目前高原海拔地区脓毒性休克的发病率及死亡率均很高。我国西部高海拔地区面积广阔，汉族、藏族、回族等多民族聚居，而且从平原移居到高海拔地区的人口不断增加，国家对西部的重视也从未降低。查阅文献，不难发现高海拔地区的研究很鲜见，关于脓毒性休克的研究更是罕见。故需完善对高原海拔地区脓毒性休克的诊断、治疗原则，从而改善高原海拔地区脓毒性休克患者的临床结局。