微炎症在维持性血液透析中的作用及研究进展

高亚洲，毕慧欣

(桂林医学院，广西 桂林 541000)

0 引言

目前，处于终末期肾病的患者常采用维持性血液透析(maintain hemodialysis，MHD)作为其最常用的替代疗法。微炎症状态作为在MHD 患者体内普遍存在的轻微炎症反应，它的特点如下：炎症中心促进炎症性细胞因子的释放，炎症发生缓慢并且持续存在，与MHD 患者的感染、动脉粥样硬化、营养不良等病变有密切的联系[1]。微炎症状态在很大程度上影响着MHD 患者的生活质量和疾病的预后。本文通过深入探讨微炎症状态，对慢性肾衰患者的微炎症状态研究概况作如下综述。

目前有大量针对MHD 患者的相关研究，研究结果证实微炎症状态普遍存在于透析患者中，并且这种微炎症状态是一种免疫状态，具有隐匿性和持续性的特点[2]。与MHD 患者预后密切相关，与此同时也严重影响着患者的病死率。有多种因素均可使患者产生诱发性微炎症反应，例如积聚在肾衰患者体内的糖基化毒素、透析液被污染、保护机制如抗氧化损伤减弱、容量负荷过高、慢性心衰、相容性，透析通路被感染等等。

1 微炎症状态的概念

微炎症状态为慢性非显性的炎症状态，由感染非病原微生物而引起，循环系统中的炎症性蛋白和炎性细胞因子的升高从而导致各种并发症的出现。有持续性和相对隐匿性的特点，实质是人体的自身免疫性反应。目前以炎症因子如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素家族(interleukin，IL-1、IL-6、IL-8)与急性时相反应蛋白C-反应蛋白(c-reactive protein，CRP)作为检测微炎症反应状态的客观、敏感的有效指标。在微生物、免疫复合物、内毒素、化学物质和补体等因素的刺激下，MHD 患者的单核巨噬细胞被激活，释放以TNF-α 和CRP 为主的各种细胞因子以促进炎症的发生，并且使轻微炎症反应持续存在。该微炎症状态能导致患终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的患者发生动脉粥样硬化和血管的钙化，进而发生营养不良而使贫血加重等，介导体内炎症发生级联反应，损伤多器官和组织[3]。

2 炎症因子与微炎症

炎症因子是一类多肽，该类多肽通过自分泌和旁分泌等途径发挥各种生物学效应如抗感染、调节免疫反应和抗肿瘤。白介素、CRP、肿瘤坏死因子(TNF)、补体C、纤维蛋白原等因子参与了微炎症状态的形成。目前，对于血透患者而言，CRP、TNF-α、IL-1、IL-6 等炎症性因子研究较多[4]。

2.1 C-反应蛋白(CRP)

CRP 是一种环状五聚体，是临床上检测微炎症状态最常用指标之一。在组织损伤和感染发生时，CRP 敏感度高，其浓度通常在6 小时内在体内迅速上升，是体内公认的炎症迹象之一。干细胞在IL-6 作用下发生合成反应产生大部分CRP，外周血淋巴细胞发生合成反应产生少部分。CRP 受到促炎症性因子调控而附着在细胞的表面。

2.2 白介素(IL)

IL-1 和IL-6 为IL 在MHD 微炎症状态中的主要变化。表现为IL-1 和IL-6 的升高，其中最为显著的是IL-6 的升高，IL-1b 为IL-1 升高的主要因子[5]。IL-6 的生物学功能有调节B 细胞的增殖和分化，同时IL-6 可参与炎症、感染和免疫反应等多种反应过程。IL-6 还能很大程度上影响由成熟B细胞分泌出来的免疫球蛋白。作为细胞因子，IL 有多种生物学活性，在炎症反应中起着十分重要的调节作用。研究表明，当IL-6 在正常水平时，起调节免疫的作用，在超过正常范围时反而诱发微炎症反应，可见IL-6 为炎症介质的重要组成部分。IL-6 不仅能直接作用于肾脏组织，还可促进其他炎症介质发挥作用，从而导致肾小球发生间接性的异常增殖及硬化，最终使肾脏发生恶性病变等[6]。

2.3 肿瘤坏死因子(TNF-α)

TNF-α 由肾小球系膜细胞和肾近曲小管上皮细胞产生，是单核巨噬细胞合成的多肽类物质。该物质可以刺激相关内皮细胞分泌炎症性介质，促进IL-1、IL-6 的释放等，导致患者产生微炎症反应。TNF-α 的浓度水平正相关于肾损伤程度，使其在反映病情和透析的效果方面成为一个较为重要指标。

2.4 中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)与血小板/淋巴细胞比值(PLR)

近年来，NLR 和PLR 作为新提出来的炎症因子，可以较为稳定的反映机体的炎症状态。研究表明，NLR、PLR 正相关于体内各项经典的炎症指标，与其呈现同步变化，可提示患者体内的炎症和疾病进程中的肾功能状态[7]。国内学者的一项研究指出[8]使用NLR、PLR 水平评估MHD 患者心血管疾病危险性具有重要意义。

2.5 正五聚素蛋白 3 (PTX-3)

有研究发现PTX-3 为一种新的急性炎症反应标志物，与机体炎症有着密切的关系[9]。PTX-3 属于长链五聚素，在炎症因子作用下可由上皮细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞及纤维母细胞等多种细胞生成。但前列素E2 和1,25-二羟维生素D3 则可抑制PTX-3 的产生。PTX-3 的合成和释放受到机体肾功能和外周炎症因子的影响。PTX-3 主要表达于肾脏的近曲小管和纤维母细胞等。机体固有免疫反应由PTX-3 与血清补体C1q 作用，参与肾病进程。有研究表明，PTX-3 可作为预测老年MHD 患者营养不良的更有价值的指标[10]。

3 微炎症对MHD 的作用

3.1 微炎症状态与营养不良

有研究发现，慢性肾衰的微炎症状态可能与营养不良相关，其中血液透析的微炎症状态表现得尤其明显[11]。常用白蛋白、视黄醇结合蛋白和转铁蛋白等的浓度来评价营养情况。微炎症可造成患者营养不良，原因如下：炎症因子会加速蛋白质分解、提高人的基础代谢水平、促进脂肪细胞中瘦素的合成、抑制食欲等。与此同时，炎症因子还能增加胃酸分泌和抑制肠道蠕动等。瘦素、TNF-α 和血清脂联素等微炎症因子可能与营养不良相关，而血液透析微炎症状态尤为显著。在慢性肾衰竭患者体内，以TNF-α 为主的细胞因子增强肌肉蛋白质代谢，减少合成血清白蛋白并且加快白蛋白分解，导致患者体型消瘦伴低蛋白血症。在患者行血透的过程中，C 反应蛋白和细胞因子的水平可以反映机体营养不良的程度。而营养不良-炎症综合征(MICS)是导致慢性肾脏病患者发生心血管疾病、预后不良和高死亡率的重要原因之一[12]。

3.2 微炎症状态与促红细胞生成素(EPO)抵抗

在MHD 患者的治疗中采用促红细胞生成素(EPO)用于纠正患者的贫血时，EPO 抵抗现象极易出现，但对其机制尚不明确。近年来研究发现，微炎性状态可诱导EPO 抵抗的发生[13]。另外，在使用EPO 纠正患者贫血状态时常可因EPO抵抗而治疗效果欠佳。EPO 活性因炎症因子的作用受到抑制，影响红细胞的生成，增强清除外周红细胞，产生外源性EPO抵抗。铁代谢亦可受炎症状态干扰而致铁的生理性缺乏和加快消耗体内的铁而导致贫血[14]。

3.3 微炎症状态与心血管并发症

研究表明，长期处于微炎症状态可改变心脏结构和功能，还能使血管内皮细胞发生结构以及功能的改变、激活补体，引起冠状动脉狭窄和平滑肌细胞发生增生，进而导致心血管疾病(cardio vascular disease , CVD)[15]。有研究表明，MHD 患者自身的微炎症状态和心血管疾病并发症关系密切，可能原因如下：(1)由MHD 所引起的应激性氧化反应可能引起机体微炎症反应从而提高CVD 发生率；(2)透析技术层面的原因，例如透析液的质量、透析通量高低、透析膜的生物相容性等皆可激活炎症细胞，使心肌代谢发生障碍，从而改变心脏结构、影响心肌功能；(3) ESRD 患者存在很多危险因素，这些危险因素与CVD 关系密切，例如：贫血、营养不良等，这些危险因素与微炎症反应共同作用，发生CVD。

4 微炎症干预研究进展

4.1 他汀类药物

他汀类药物通过NF-KB 机制抑制转录过程，下调TNF-α、IL-6、血管细胞粘附分子-1、IL-1 和MCP-1 等的转录，使白细胞的催化、聚集作用减弱，减少生成炎症因子，减轻肾脏损害，从而延缓肾脏疾病的进展。他汀类药物可使血液中低密度脂蛋白和总胆固醇显著降低，从而阻止动脉硬化的发展。国内外研究表明，该药物还能直接阻断生成CRP，具有直接和有效的抗炎作用，但CRP 和胆固醇下降的水平并不成正比。有研究表明，匹伐他汀和瑞舒伐他汀等他汀类药物都可使血脂有异常的CKD 患者体内的hs-CRP 水平明显减低[16]。

4.2 左卡尼汀类药物

左卡尼汀属于左旋肉碱类药物，是一种氨基酸衍生物，分布于人体多种组织中。在调节血氧浓度、残余脂质代谢和产生心肌、骨骼肌代谢能量方面起主要作用[17]。左旋卡尼丁能降低血液中CRP 的浓度，提高机体防御能力和级联激活细胞内信号传导。MHD 患者大多有肉碱缺乏症，炎性因子如血清Hs-CRP、IL-6 等可因左旋肉碱得到补充而降低，进而使补充左旋肉碱成为改善机体微炎症状态和减轻由微炎症状态引起的并发症的方法[18]。

4.3 ACEI 及ARB 类药物使用

ACEI 指血管紧张素转换酶抑制剂，ARB 指血管紧张素II 受体拮抗剂，其作为降压药在临床上广泛使用，可明确降低心血管事件的发生率及其病死率[19]。并且ACEI 和ARB 均能使受损的肾功能得到缓解，还能改善CKD 患者的预后。血管紧张素II 本身既是致炎因子又是纤维化因子，而ACEI 及ARB 类药物同为肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统的阻滞剂，可以改善机体的微炎症状态，主要机制是其能阻断血管紧张素II 的生物学效应，进而对抗微炎症状态[20]。

4.4 抗氧化剂的使用

抗氧化剂类药物在有效清除机体炎性介质的同时可抑制炎性细胞活性，阻碍其生成反应性氧化产物，可以有效改善因MHD 所导致的微炎症状态和氧化应激水平。目前，临床上常用抗氧化剂的类型有维生素C、维生素E、谷胱甘肽等。通过应用抗氧化剂降低MHD 患者体内炎症因子的水平，进而使贫血等相关并发症得到改善[21]。

4.5 提高透析膜的生物相容性，改善透析液质量

研究发现，应用热消毒技术，在无死腔原则下设计反渗水处理系统同时联合超纯透析液，能有效降低透析患者机体血清中高敏检测的细胞因子如CRP、IL6 和TNF-α 等[22]。MHD患者在行维持性血液透析时通过增加血液灌流的频率可达到改善机体内微炎症状态以及钙磷代谢的目的，进而使患者生活质量得到改善[23]。

4.6 血液灌流对维持性血液透析患者微炎症状态

常规血液透析由于其作用机制易诱发MHD 患者的微炎症状态，而其无法有效清除炎症因子，导致MHD 患者体内微炎症状态持续存在[24]。有研究发现，炎症因子CRP、IL-6、TNF-α 等的水平可因血液灌流下降，进而使MHD 患者的微炎症状态得到改善[25]。

总之，随着医疗技术的发展和透析技术的不断完善，血液透析在慢性肾脏病患者中的应用越来越广泛。MHD 患者体内存在的微炎症状态与多种并发症的发生和预后关系密切，通过深入探讨微炎症状态对血液透析的作用，以期对MHD 患者病情的发展及转归进行更加精准的预测，做到早发现、早确诊、早干预，在降低MHD 患者病死率和改善患者的生活质量等方面有着十分重要的指导意义。