糖尿病视网膜病变相关危险因素的研究进展

汤瀚文，郑燕林

(1.成都中医药大学，四川 成都610072；2.成都中医药大学附属医院眼科，四川 成都 610072)

0 引言

随着我国经济快速增长、人们生活方式及理念的改变，糖尿病患者逐年递增。据国际糖尿病联盟(InternationalDiabetes Federation，IDF) 2019 年最新的统计，全球的糖尿病患病率9.3%(4.63 亿人)，中国20-79 岁糖尿病患者最多，高达1.16亿[1]。糖尿病可导致多种并发症，其中DR 是导致患者视力减退甚至失明的主要原因，大大降低了患者的生存质量。DR的发病机制很复杂，是多因素共同参与、相互作用的结果，国内外诸多研究表明其与糖尿病病程、血糖、血压及血脂水平、肾功能等多种因素密切相关。因此，本文就DR 发病相关危险因素研究进展做一个综述，以期为早期预防和控制DR 的发生与发展提供一定的临床指导。

1 与糖尿病相关的危险因素

1.1 血糖与糖化血红蛋白

目前的研究普遍显示，血糖、糖化血红蛋白(HbAlc)水平与DR 的发生发展存在密切的关系，是DR 的最主要危险因素之一[2]。空腹血糖可作为衡量血糖控制质量的瞬时指标，糖化血红蛋白可作为反映测定前4-8 周长期血糖控制质量的指标。高血糖可导致毛细血管的周细胞和内皮细胞损害，增加血管通透性，进而激活多种作用机制引起DR 的进展。在一项对1768 名2 型糖尿病病人的研究中发现，HbA1c 水平每升高1%，2 型糖尿病(diabetesmellitus type 2，T2DM)青年患者发生DR 的风险则增加30%[3]。另外，既往在关于DR 危险因素研究中，对低血糖症状或者血糖稳定性研究甚少，目前有研究发现，有低血糖症状的患者DR 发病率高于无低血糖症状的患者[4]。因此，将血糖控制在一定范围内，并对有低血糖症状的患者在可能存在的DR 给予更多的关注，可有效延缓糖尿病患者DR 的发生和进展。

1.2 糖尿病病程

糖尿病病程为DR 的主要危险因素是众多研究和指南中明确确认的[5-6]。大量临床研究指出，随着糖尿病病程的延长，DR 的发生率随之提升[7-10]。陈怡[11]等对温州市864 名糖尿病病人做出研究表示，糖尿病病程＜5 年、5～15 年、≥15 年的DR 发生率分别为12.2%、36.7%、63.8%。糖尿病病程是DR的最重要的危险因素，但是因为病程是无法预防的危险因素，因此糖尿病病人需要定期眼科随访，对DR 早发现、早治疗。

1.3 糖尿病发病年龄

众多研究资料均表明糖尿病发病年龄DR 的发生和发展之间关系密切，发病年龄越小，更容易发生DR。Wong[12]等对1476 名T2DM 进行调查发现，在平均Hbalc＞9%的人群中观察到，糖尿病诊断年龄分别＜45、45-55 和＞55 岁的视网膜病变发生率分别为16.6%、7.5%和2.7%)，年轻发病患者的DR 发生风险明显高于年长患者。郝兆虎等[13]研究在校正了糖尿病病程等因素后，发现40 岁以前发病的糖尿病患者的DR 发生率明显偏高。所以，糖尿病发病年龄小患者更应该及早进行DR 筛査与防治，甚至对年轻个体可能需要更严格的代谢靶标。

1.4 是否使用胰岛素

目前对于胰岛素使用是否是DR 危险因素仍存在争议。国内外研究显示，胰岛素可以通过破坏血-视网膜屏障、促进新生血管的形成、促进细胞增殖、及氧化应激等多种途径，促进DR 的发生和发展[14-15]，而部分研究则认为使用胰岛素可以通过控制和维持血糖平稳，从而对DR 起到保护作用[16]。在国内龚莹莹[17]等最新研究显示胰岛素的使用是影响DR发生的独立危险因素。使用胰岛素的患者相较于不使用胰岛素者，其发生DR 的危险度扩大为2.744 倍。苏娇[18]等研究显示，如果血糖控制良好，胰岛素用量与DR 严重程度呈正相关，建议糖尿病患者胰岛素用量控制在37.5U/d 以下。

2 实验室指标

2.1 高血压

大量研究[19]表明血压是DR 的独立危险因素。高血压促使视网膜微细血管动脉硬化，加重局部供血、供氧出现严重问题，从而加重引起视网膜病变。Hayes 等[20-21]研究报道糖尿病患者收缩压每超过正常指标10mmHg，其DR 发病风险也增长10%以上。在已并发DR 期间，血压升高也将进一步加速其发展。王涵[22]等研究结果也与Hayes 相一致，显示DR患者收缩压明显高于未发生DR 病变者。基于诸多临床研究数据，中国及美国糖尿病指南均指出严格控制高血压对DR的控制是至关重要的[5-6]，大多数指南推荐T2DM 患者的血压控制目标在130 /80mm Hg 以下。

2.2 肾功能

DR 和糖尿病肾病同为糖尿病微血管并发症，二者存在相似的多元醇通路活化、氧化应激、血流动力学改变等发病机制，在临床常同存或先后出现[23]。目前用于诊断糖尿病肾病的临床检查及指标较多，如微量蛋白尿、肌酐、24 h 尿白蛋白定量等反映肾功能，其中公认为尿微量白蛋白是早期诊断糖尿病肾病的金标准。李斌等[24]通过对567 例T2DM 患者的研究显示，T2DM 患者DR 尿微量白蛋白呈显著正相关。因此临床工作中如果糖尿病患者尿液中检测出微量白蛋白，应注意进一步筛查是否合并眼底病变，以便早期发现DR，从而及时采取治疗措施防治DR 的发生发展[25]。

2.3 脂代谢异常

目前临床研究普遍显示[26]，脂代谢异常( 血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL-C)水平的升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的降低)与糖尿病患者发生DR 的风险增加密切相关。最新的一项意大利多中心、横断面研究显示[27]，HDL-C 的与DR 存在U 型关联，是T2DM患者发生DR 的独立危险因素。另外在一项13 个国家/地区进行的病例对照研究中，在良好控制LDL-C 的患者中，DR 与TG 升高和LDL-C 水平相关[28]。多项研究表明[29]，推荐使用降脂药物如他汀类及贝特类减少或推迟DR 的发生率，其作用机制可能是抑制活性氧自由基、炎性因子的相互作用，阻止氧化应激通路等减轻DR[30]，但并未十分明确。

2.4 高尿酸血症

高尿酸血症是一种嘌呤代谢障碍性疾病，其发生的病理基础是由于尿酸排泄减少，尿酸合成增加，或这2 种机制的混合所致。侯琳[31]等对389 例T2DM 病人进行回顾性分析，根据尿酸的四分位数进行分组，Q1、Q2、Q3 及Q4 四组DR 患病率分别为：26.23%、36.00%、49.98%、55.64%，提示随着尿酸水平的升高，DR 患病率逐渐升高，趋势具有统计学意义。Liang等[32]横断面研究，均应证了高尿酸血症是DR 重要危险因素，其尿酸水平升高和DR 的严重程度正相关，结果同侯琳相一致。因此，定期监测尿酸水平以及降尿酸治疗可能有助于预防和延缓DR，为DR 的防治提供一条新的思路。

3 与生活习惯等相关的危险因素

3.1 吸烟

吸烟有害身心健康，是心脑血管、恶性肿瘤、呼吸系统疾病等的重要危险因素。有研究表明吸烟会引起糖尿病的发生[33]，但目前对吸烟是否是DR 的危险因素还存在争议。香烟燃烧时释放出尼古丁、一氧化碳和某些血管活性物质等可使血管收缩、血小板聚集性升高，内皮功能障碍，易于血栓形成，加重眼部组织缺血缺氧，另外有害物质还可导致脉络膜血流减少和视网膜动脉硬化，使视网膜发生缺血[34]。王国平[35]等研究显示吸烟者DR 发病率显著高于不吸烟者，提示吸烟为DR 的危险因素。但张扬[36]等通过研究600 多例T2DM 患者DR 发生风险的危险因素，显示吸烟与DR 的低风险有关，可减低DR 发病的风险。虽然目前对吸烟是否是DR 危险因素不十分确定，但是无论是从预防糖尿病、糖尿病视网膜等并发症，还是心脑血管疾病等多种全身疾病的角度上看，我们都应该重视吸烟的危害，必须对早期预防糖尿病加以关注并劝诫吸烟[37]。

3.2 饮酒

目前对于探究DR 与饮酒间关系的研究较少。有研究[38]表示饮酒的剂量与糖尿病的发生及胰岛素抵抗呈“U”或“J”相关，即适量饮酒可提高胰岛素敏感性，减少2 型糖尿病的发生率，而大剂量饮酒可增加胰岛素抵抗，增加2 型糖尿病的发生率。早在1986 年的研究同样证实[39]，大剂量酒精是引起DR 恶化的危险因素。但Lee 研究认为[40]，任何类型的饮酒与DR 发生或发展的风险之间都没有关联。在一项针对2型糖尿病患者关于评估各种酒精饮料的研究中，我们发现适度饮用葡萄酒、香槟和强化葡萄酒等可以减少DR[41]。可见，饮酒与DR 的关系尚存在争议，多少含量酒精、哪种类型酒品对于DR 的发生及发展是获益目前尚未明确。因此应该教育DR 病人避免酗酒，保持健康的生活方式。

3.3 打鼾

打鼾，医学上称之“阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)”。在每晚7h 睡眠过程中呼吸暂停以及低通气反复发作大于30 次，或呼吸暂停及低通气指数(apnea hyperpnoea index，AHI) ≥5次/h。长时间打鼾使人体慢性间歇性缺氧，引起血流动力学改变、神经体液调节功能紊乱、氧化应激与炎症反应等，导致DR 发病风险升高。目前国内外有报道打鼾为DR 的危险因素，但尚没有确切证据证明对于OSAHS 与DR 发展过程是否相关[35,42]，我们也要对睡眠障碍类疾病更多的关注，治疗鼾症。

3.4 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(non-fatty liver disease，NAFLD)与2 型糖尿病有着共同的发病机制，是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感性等密切相关的应激代谢性肝损伤[43]。有研究表明NAFLD 是DR 的独立危险因素[44]。相反，一项韩国的报告证明了NAFLD 与T2DM 并发症(包含DR)之间存在负相关关系[45]。虽然无法确定DR 与NAFLD是否有直接关系，但是不健康的饮食和久坐会导致T2DM 和NAFLD 的发病率升高[46,47]，因此健康饮食和有氧运动也应该被提倡成为降低NAFLD 患者脂肪含量和预防糖尿病发生发展的生活方式。

综上所述，2 型糖尿病患者并发DR 可控的危险因素有血糖控制情况、血压、肾功能、是否使用胰岛素、脂代谢、高尿酸、吸烟、饮酒、BMI 等，多因素干预措施在降低DR 发生风险方面的效果显著优于单纯血压、血糖或饮食等的干预措施[48]。我们应加强对2 型糖尿病患者的沟通与个性化管理，多因素干预共同降低其发生DR 的风险及其发展。另外，2 型糖尿病患者早期并发DR 不可控的危险因素有发病年龄、病程、糖尿病家族史等，针对有糖尿病的患者，应加强健康教育，定期筛查，一经诊断即应该进行首次的全面眼科检查。同时对于已经诊断DR 的患者，更要加强对其的健康宣教。因为经济水平及健康观念等原因，临床上众多病人明知自己患有糖尿病视网膜病病变，仍然不定期复查治疗。这种随访不依从性也是一项非常重要的危险因素，对于DR 的诊疗尤为重要，因为当患者出现视力改变时，DR 往往已经发展为严重阶段，此时治疗效果差，难以改变最终结局[49]。本文通过探究DR 的相关危险因素，期望可以为防治DR 提供理论依据，有效地降低DR 的发病率及延缓疾病进展，提高糖尿病患者的生活水平。