免疫介导坏死性肌病的诊治进展

宣丹，徐亮

（皖南医学院第一附属医院风湿免疫科，安徽 芜湖241000）

特发性炎性肌病 （diopathic inflammatory myopathy，IIM）的研究取得了显著进展，归功于新的自身抗体的发现及遗传技术和影像方法的可获得性。既往IIM包括皮肌炎（dermatomyositis，DM）、多发性肌炎（polymyositis，PM）和包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）等几个临床特征相对明显的亚型。近年来，人们开始逐渐认识免疫介导坏死性肌病（immune mediated necrotis⁃ing myopathy，IMNM），认为它是IIM的一种独特形式，病理特征是肌肉明显的坏死和再生，肌内巨噬细胞增多，血管或束周淋巴细胞浸润不明显［1］。尽管炎症相对缺乏，但免疫学机制被认为是导致其发病的主要机制。两个不同的自体抗体：抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase，HMGCR）抗体和抗信号识别颗粒肽（signal recog⁃nition particle，SRP）抗体在IMNM发病机制中的作用是目前研究的热点。

最新的IIM分类方案包含了IMNM，由于IMNM的异质性、稀缺性，分类诊断标准的不断变迁，同时IMNM仍缺乏特定的组织病理学特征，以及有可能没有检测到自身抗体或其他自身免疫的特征等，迫切需要统一的IMNM的临床分类诊断标准。尽管还有很多未知之处，但临床医师仍应充分认识这个疾病，以下将对IMNM从流行病学、临床特征、病因、诊断、治疗及预后方面进行综述。

1 流行病学

早在1916年，就有少量报道以坏死为特征的肌病，直到2004年欧洲神经肌肉中心（European neuromuscular center，ENMC）才明确将IMNM定义为一个独立的疾病。而真正认识IMNM可能是源于他汀类药物使用，尤其是临床逐渐认识抗SRP抗体和抗HMGCR抗体两种抗体后。抗SRP抗体和抗HMGCR抗体的阳性者IMNM患病率分别是5%～18%和6%～12%不等［2］。研究数据显示有他汀类药物暴露的抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者平均发病年龄59～63岁，没有他汀类药物暴露的抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者平均发病年龄40岁；抗SRP抗体阳性的IMNM患者平均发病年龄40～50岁，抗SRP抗体阳性的IMNM患者越年轻发病肌无力越显著；血清抗体阴性的IMNM患者平均发病年龄50岁［3］。不同种族间IMNM的发生率和严重程度存在差异，有报道非裔美国人可能患病更严重，亚洲人群抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者中他汀类药物的暴露较少，而高加索的人群中比例相对较高［4］。

2 临床特征

IMNM最常见的表现为亚急性、中度严重、对称的近端肌病伴有血清肌酸激酶（CK）升高。肌肉症状通常发生于发病后数周或数月，多数患者经历一个缓慢渐进的类似于肢带肌营养不良肌病过程，对于病程短的患者仍被证明对免疫治疗有良好的反应［5］。IMNM肌病较其他IIM亚型更为严重，在放射学上有更广泛的肌肉受累［6］和较高的CK水平。血清CK水平反映了疾病的活动性和肌肉坏死程度，这不同于其他IIM亚型［7］。肌痛和吞咽困难常见，肢体乏力是最常见的临床表现，重症患者可合并心肌受累，远端肌无力、面部肌无力、疲劳和体重减轻等［2］。部分IMNM患者出现轻度间质性肺炎［2］。其他肌外的临床特征，如皮疹、技工手、关节炎或雷诺现象等不常见。

3 病因及相关风险因素

3.1 自身抗体 虽然抗SRP抗体和抗HMGCR抗体越来越引起临床医师的重视，但在IMNM的发病中是否起因果作用仍是一个有争议的问题。抗SRP抗体和抗HMGCR抗体水平与疾病活动性如血清CK水平和肌无力程度相关［8］，免疫干预治疗后，自身抗体滴度会下降。已证实抗SRP抗体和抗HMGCR抗体患者再生肌纤维膜表达补体成分，提示经典的抗体依赖的补体激活通路可能介导了肌坏死，同时研究发现纯化的SRP和HMGCR自身抗原诱导肌纤维凋亡和影响其再生［6］。通过重组SRP或HMGCR蛋白，进行主动免疫或通过自身抗体转移的被动免疫制造的疾病动物模型正在开发中。有研究发现，无论有无他汀类药物暴露，抗HMGCR抗体是坏死性肌病的相关临床标志物，但它与重症肌无力的发病或恶化无关［9］。而有25%～40%IMNM表现为血清抗体检测阴性，许多“血清阴性”患者并非真正的血清阴性，而是出现肌炎其他相关抗体阳性，如抗PM-Scl75抗体和抗Ro52抗体［10］。

3.2 基因 关于IMNM，HLA等位基因DRB1*11：01与成人抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者有关，HLA等位基因DRB1*07：01与儿童抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者有关［11］。相反，HLA等位基因DQA1和DQB6似乎是对抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者具有保护作用［12］。抗SRP抗体阳性的IMNM患者与HLA-C*07：01、HLAB*08：01和HLADRB1*08：03之间相关均有报道［13］。

3.3 他汀类药物 他汀类药物相关的肌肉骨骼副作用是公认的，程度不等，可以从轻度非特异性肌痛到暴发坏死性肌病。虽然大多数他汀类药物的肌毒性是自限的，但IMNM是另一种形式他汀类相关的坏死性肌病，在停药后病情仍然持续进展，高达三分之一患者可能停药后仍会发展为严重的肌病。IMNM在他汀类药物引起的肌肉疾患中是一种罕见的疾病，但临床医生必须意识到这种潜在的严重并发症。对于辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀诱发的肌病文献均有报道。孟令超等［14］报道9例他汀类药物诱发的肌病，其中3例辛伐他汀，4例阿托伐他汀，1例氟伐他汀，1例不详；2例停用药物后仍表现为CK进行性升高，肌活检病理表现为肌细胞坏死再生，炎细胞浸润不明显，MHC-I在肌细胞膜表面高表达，考虑IMNM。大多数情况下，IMNM可以在启动他汀类药物治疗后的数月或数年内发展，而在发病前，患者大多已使用这些药物很多年了，这提示可能是另一个因素触发了针对肌肉的免疫攻击，如并发疾病、更换他汀类药物、增加处方剂量或其他一些物理或环境因素等无意中增加了他汀类药物的血浆浓度。但并非所有患者抗HMGCR抗体相关肌病都有他汀类药物的暴露。欧洲一项队列研究表明，45.6%的抗HMGCR抗体相关肌病患者是没有他汀类药物暴露的，有他汀药暴露的患者与无他汀药暴露的患者在肌痛、肌无力、吞咽困难及CK水平上未发现差异有统计学意义，而无他汀类药物暴露的患者发病年龄更轻［15］。

3.4 病毒感染 高达14%的南澳大利亚IMNM患者在诊断前有感染病史，病毒和细菌感染都有发现，病毒感染更常见，有巨细胞病毒、生殖器疱疹病毒等［16］。研究认为SRP和HMGCR的54-kDa亚基与水痘-带状疱疹病毒和人乳头瘤病毒的一种毒株具有同源性，病毒可能通过分子模拟促发自身免疫反应［7］。

3.5 肿瘤 IMNM患者癌症的风险也可能取决于自身抗体。据报道，血清抗体阴性患者伴随癌症与对照组相比风险增加（SIR ＝ 8.35），抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者恶性肿瘤发生可能增加［17］。虽然在IIM中肿瘤相关的肌炎的典型定义是3年内发生的恶性肿瘤，大多数IMNM患者的肿瘤出现在肌病发生1年内［18］。肿瘤相关IM⁃NM常发生于50岁以上的人群，故推荐在抗HMGCR抗体阳性和血清阴性的IMNM患者中常规进行肿瘤筛查。

3.6 免疫检查点抑制剂 已经有多例新发肌炎的病例报告与使用免疫检查点抑制剂相关，临床常出现功能性肌坏死，主要临床特征包括肌痛、肢束和轴向肌无力以及复杂的动眼神经无力［19］。临床表现类似于重症肌无力，组织病理学可能表现为一种独特的重度局灶性肌坏死、炎症和肌纤维膜MHC-I分子表达，有别于其他形式IIM［20］。但目前这个领域发展快速，还有很多未知的问题，需要进一步深入研究。

4 诊断策略

IMNM是一组异质性的疾病，与其他炎症性和非炎症性肌病相似，诊断过程复杂，患者怀疑IMNM应完善以下测试，但结果需要结合临床表现来解释。

4.1 自身抗体检测 目前抗SRP抗体和抗HMGCR抗体被认为是关键的诊断标准，要求在疑似IMNM患者中应常规检查。困难的是，各实验室自身抗体检测在免疫方法学上有很大的不同，很难标准化，酶联免疫吸附法、免疫印迹法具有不同的性能。虽然免疫沉淀法是检测自身抗体的金标准，具有很高的检测价值，但不是常规的检测方法，因为既耗时又专业［21］。用于抗SRP抗体检测的商用试剂盒通常检测SRP 54 kDa亚基（SRP 54蛋白），可能导致少数抗SRP抗体IMNM结果出现假阴性。抗HMGCR抗体酶联免疫吸附法检测存在假阳性，因此，有他汀类药物持续暴露的患者停药后仍出现高CK血症或肌无力，应进行抗HMGCR抗体检测，但不建议在轻度、自限的他汀类相关肌肉疾病患者常规检测抗HMGCR抗体。

4.2 肌肉病理 2017年ENMC建议，抗SRP抗体或抗HMGCR抗体阳性的患者存在CK升高、近端肌无力典型表现时，诊断时可不需要肌肉活检，而抗体阴性的IMNM患者诊断时需行肌肉活检病理检查确诊，病理改变如肌纤维的坏死、吞噬或再生，而淋巴细胞浸润少见［22］。但临床必须认识到，肌肉的采样误差和观察者之间存在变异性，IMNM的许多病理特征是局灶性的，故取样也存在差异可能导致假阴性结果。多次分段采集标本可能会改进肌肉活检的诊断率，但难以被患者接受。亦有不少患者在数年内反复多部位活检却未发现典型病理改变。IMNM肌肉组织光镜下的主要特征包括肌坏死、吞噬肌细胞、肌细胞再生和少或无淋巴细胞浸润。在IMNM，肌坏死是分散的，不同阶段的肌坏死、吞噬肌细胞和肌纤维再生均可以被观察到。其中坏死纤维的百分比通常很低（3.2%的抗SRP抗体IMNM，1.8%的抗HMGCR抗体IMNM）［23］，尤其是在肌肉病变不是很严重的肌病，肌坏死并不总是占主导地位。曾艳平等［24］报道5例IMNM，均行肌肉活检术，其中3例病理下可见明显肌坏死，1例以炎细胞浸润为主，少量肌坏死和再生，1例肌坏死偶见，无炎性细胞浸润。肌坏死也不是IMNM所特有的，79%的抗JO-1抗体阳性肌炎表现为肌筋膜周围坏死［25］。虽然以前对IMNM的定义规定了缺乏淋巴细胞的浸润，但越来越多的证据表明淋巴细胞浸润可能是一个特征。研究发现，18例抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者50%的患者病理活检发现有CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞分布于肌内膜，CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞呈散在性分布是抗HMGCR抗体IMNM的特点［26］。事实上，25%的IMNM患者表达CD8+T淋巴细胞，而细胞毒T细胞介导的肌毒性特征没有被观察到。MHC-I类分子在成熟的肌纤维中不表达，但在未成熟的肌细胞上表达。既无淋巴细胞浸润也无MHC-I类分子表达在当前的分类诊断模式中可能应该考虑排除诊断IMNM。膜攻击复合体（MAC）是一种与细胞膜结合的补体蛋白从而诱发细胞溶解。MAC在非坏死纤维的肌纤维膜上的沉积为IMNM的常见表现。在IMNM患者中观察到补体和IgG接近患者的肌膜，表明抗体驱动补体活化的经典途径可能参与肌坏死的发生发展。在IMNM研究中也观察到了MAC的毛细管沉积［27］，尽管其荧光染色强度可能比DM中观察到的弱。

4.3 肌肉磁共振成像（MRI） 肌肉MRI正越来越多地作为一种非侵入性的工具来监测IIM患者肌肉疾病的分布和严重程度。使用STIR和T1加权序列可以观察肌肉炎症的活动程度和慢性肌肉的损害程度，同时肌肉MRI可以用来预测肌炎有无复发［28］，指导临床免疫治疗力度。肌肉MRI可能作为有价值的诊断工具，例如它可以用来选择阳性病灶的肌肉组织活检，提高肌肉活检的诊断准确性。相比DM和PM，IMNM患者倾向于更广泛的肌肉病变，影响侧回旋肌、臀大肌、大腿内侧和后部肌肉。国内研究发现，IMNM与PM在肌肉MRI上肌肉分布受累的肌群不同，IMNM股外侧肌受累更明显［29］。另外在临床中，很难区分多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）与IMNM，因为它们表现出相似的症状，但采用大腿MRI比较臀大肌和大腿肌肉脂肪膨胀和水肿的形态，发现臀大肌、股二头肌和半膜肌水肿评分IMNM比MADD中显著增高，MRI上不同的肌肉受累类型有助于MADD与IMNM的鉴别诊断，因此减少了对肌肉活检的需要［30］。肌肉MRI可以加强临床诊断的确定性，但对IMNM的鉴别能力仍是有限的。

4.4 肌电图 针式肌电图（EMG）可用于确定肌病过程和排除其他原因的肌无力。EMG在IMNM的典型特征包括：插入和自发活动的正锐波增加、纤颤电位或复杂的重复放电、小振幅多相动作电位，但不能将IMNM和其他IIM类型区分。强直性和伪强直性放电在他汀诱导的患者更常见［31］。缺乏异常自发的肌肉活动可能提示类固醇性肌病或进行性肌肉损伤，而不是活动性炎症性疾病。

4.5 其他检查 对于疑似有肺部受累的IMNM患者应完善肺功能测试（包括一氧化碳弥散的测定）和高分辨率CT评估。有文献报道，抗SRP抗体阳性的IMNM患者可发生严重心肌受累甚至心力衰竭，应完善心脏评估，包括心肌肌钙蛋白I、心电图和超声心动图，甚至有条件进一步完善心脏MRI扫描，必要时进行心肌内膜活组织检查［32］。目前尚无既定的指南规定对于IIM患者是否进行适当的恶性肿瘤筛查，包括IMNM患者。正电子发射计算机断层显像也没有在IMNM实际中进行专门成本效益评估，还不清楚这种筛查如何具体规范。

4.6 诊断标准 目前为止，IMNM没有统一的分类诊断标准。2004年ENMC工作组将其纳入IIM，认为诊断IMNM应具备以下4条［33］：（1）临床标准：除皮疹外的IIM临床表现； （2）血清CK升高；（3）实验室检查：具备典型EMG异常、肌肉MRI见炎症水肿或血清肌炎特异性抗体阳性三者之一；（4）肌肉病理：肌纤维坏死为主要组织学特征，炎症细胞只少量存在于血管周，MAC沉积于小血管周，电镜中可以看到管状毛细血管，但不见包涵体。2017年ENMC国际研讨会重新定义IMNM，将其分为3种亚型［22］：抗SRP抗体阳性IMNM、抗HMGCR抗体阳性IMNM和血清抗体阴性IMNM。抗SRP抗体阳性肌病定义为：血清CK水平升高、近端肌无力和抗SRP抗体阳性；抗HMGCR抗体阳性肌病定义为：血清CK水平升高、近端肌无力和抗HMGCR抗体阳性；抗体阴性IMNM定义为CK水平升高、近端肌无力、无特异性自身抗体、但具备典型的肌肉活检特征（可以见到不同阶段的肌坏死、吞噬和再生，以巨噬细胞浸润为主）。

5 治疗

目前还没有临床对照试验对IMNM的最佳治疗策略进行评估。鉴于IMNM的严重性和潜在的致残性，应尽早启动治疗，但可能需要强烈的和长时间的治疗。一线免疫治疗仍是口服或静脉注射糖皮质激素［22］。在糖皮质激素使用后需要加用改善病情抗风湿药物（DMARDs）治疗。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯是常用的DMARDs。其他治疗如他克莫司、环孢霉素、环磷酰胺和血浆置换以不同的疗效来控制疾病，适用于难治病例或重症病例。症状严重患者，利妥昔单抗和静注免疫球蛋白（IVIG）可以联合甲氨蝶呤治疗［22］。如果初始治疗无效，所有患者在6个月内应考虑利妥昔单抗和IVIG治疗。尽管如此，IMNM和其他IIM亚型一样，应根据症状的严重程度治疗个性化。他汀药物诱导的IMNM，他汀类药物应完全停止。有文献报道，部分难治性抗HMGCR抗体阳性患者在接受利妥昔单抗治疗后，其肌力或其他症状有所改善［34］。而肿瘤相关的IMNM，肿瘤治疗应优先考虑，但IVIG或糖皮质激素也可以考虑。为了规范治疗，由国际肌炎专家主持的第224次ENMC国际研讨会提出了IMNM最新治疗推荐［22］，治疗推荐的依据来自病例系列研究、观察性研究和涉及其他IIM亚型的研究。推荐分为诱导期和维持期治疗。诱导期建议口服糖皮质激素1 mg／（kg·d），危重患者静脉冲击甲强龙0.5～1 g／d（使用3～5 d），病程1个月内建议加用甲氨蝶呤或利妥昔单抗，或IVIG每个月2 g／kg（使用3～6次），半年内治疗无明显应答的患者建议使用利妥昔单抗。维持期治疗建议糖皮质激素逐渐减至最小剂量，稳定的患者甲氨蝶呤维持至少2年，利妥昔单抗每半年一次至少维持2年，维持期应尽量不用或减量使用IVIG。

近年来，“靶向治疗”是现代风湿病学治疗的一个重要模式，但在IMNM中合适的靶点仍然难以确定。一般来说，由于肌病的多因素、多系统的性质且缺乏强有力的血清学活动性指标，IIM的疾病评估具有挑战性。肌炎评分量表已专为DM、PM和幼年型DM开发，但均未在IMNM中得到验证。在IMNM，血清CK水平已被认为是和疾病活动性和肌坏死相关的，同时可以用于临床疗效的判断，故血清CK似乎可以作为一个合适的治疗目标。

6 预后

尽管接受强有力的免疫抑制治疗，在抗SRP抗体阳性和抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者中，仍有相当一部分表现为难治性或疾病持续进展、容易复发。HMGCR抗体阳性IMNM患者肌无力常见，提示肌肉损伤可能为决定预后的关键因素。持续性的高CK血症在IMNM患者中也很常见，表明肌无力可能与持续的疾病活动有关，而不是还有残留的肌肉损伤。抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者肌肉力量的恢复与发病年龄是独立相关的，在4年的随访中，发病年龄＞60岁的亚组大约85%患者肌力恢复正常，发病年龄＜53岁的亚组大约45%的患者肌力恢复正常［4］，提示年轻IMNM患者的神经功能恢复较差。青年患者因预后较差，可考虑药物联合治疗控制病情。以上共同强调了IMNM被定义为一种慢性和严重的神经系统疾病的必要性。

IMNM是一个最近被认可的疾病实体，是一种严重的具有永久性肌肉损伤和致残高风险的炎症性肌病，需要强有力的免疫抑制治疗。应根据自身抗体状况区分特定的IMNM亚型和评估癌症风险概况。尽管如此，血清阴性IMNM的亚群需要进一步研究，也有可能是另外一系列不同种类的疾病。目前IMNM的病因、病理生理学还有很多未知，是基因的作用，环境因素还是肿瘤触发，以及固有免疫和适应性免疫系统在发病中的作用都仍是正在进行研究的领域。相信不久的将来对于这个疾病会有更深刻的认识。