以重症肺炎为主要表现的天使综合征1例

曹娟 邢愚 王红怡 简丽琳

关键词：重症肺炎;天使综合征;多器官功能衰竭

摘要：患儿，女性，2020年2月20日出生，于2020年08月11日。因反复发热，咳嗽诊断重症肺炎三次入住我科治疗，第二次入院确诊天使综合征，第三次因为呼吸心跳骤停入我科抢救，抢救成功转其他医院5小时后死亡。该个案报道通过该病例的发生发展来展示天使综合征作为一种临床儿科罕见的遗传代谢病，不同于以往报道中出现的以神经系统为主要表现的病例，为临床诊断该病提供了新思路。

【中图分类号】R563.1  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2021）14--02

1.临床资料

患儿，女性，2020年2月20日出生，于2020年08月11日因反复发热1月余，加重5天，入住我科，院外按肺部感染、病毒性肠炎、甲状腺功能減退症、中度营养不良、运动发育迟缓等住院治疗，病情反复，仍有发热。既往史无特殊。个人史：第一胎第一产，因胎膜早破、羊水粪染足月剖宫产出生，无窒息史，生后混合喂养，现会笑，抬头不稳，不会翻身不会坐。入院查体：体重6kg，精神尚可，面色稍苍白，毛发稀黄，鼻梁稍低平，余无明显特殊面容，呼吸急促，72次/分，双肺可闻及明显湿性啰音，心腹查体正常，神经系统查体未见明显异常，辅助检查：血常规WBC：10.54x109/L，L61.6%，N 26.8%， PLT 351x109/L，HB 106g/L，CRP及PCT均正常，血生化全套：基本正常，血气分析提示：低氧血症，甲功能五项：T3  1.09nmol/L，T4 53.08nmol/L，FT3 3.06Pmol/L，FT4 10.36Pmol/L，四项均明显降低，TSH 1.74mIU/L，升高明显。尿便常规及呼吸道病原五项、支原体抗体、血沉、血培养、补体C3C4、输血五项均阴性，病毒五项：CMV IgG112.5u/ml，余项阴性，免疫五项：免疫球蛋白IgG 26.14g/L，偏高，余项正常，痰培养第一次阴性，后面两次培养均为肺炎克雷伯杆菌生长，对多数青霉素类和头孢类药物耐药，对美罗培南敏感，两次培养耐药菌相同，颅脑MRI结果示：脑实质内对称性异常信号影;脑发育明显落后征象，以脑皮质为主;脑垂体内未见明显占位征象。肝胆脾和消化道彩超、甲状腺彩超、心脏彩超均未见明显异常，全胸正侧位片提示双肺弥漫性点片状阴影，治疗后复查好转，入院诊断：重症肺炎;甲状腺功能减退症;先天性巨细胞病毒感染;中度营养不良;运动发育落后;免疫功能低下。

该患儿入院后表现为典型的重症肺炎，先后应用美罗培南、红霉素、氟康唑、罗氏芬、哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮舒巴坦钠抗感染及西地兰强心，多巴胺、酚妥拉明改善循环，呋噻米利尿，免疫球蛋白等对症支持治疗，治疗过程中出现病情反复和加重，并发消化道梗阻表现，后积极抗感染及对症处理后好转，此次治疗时间长达34天，出院时体温仍未恢复正常，最高38.3°，仍有咳嗽，肺部仍有痰鸣音，于2020年09月14日办理自动出院。

出院后患儿仍有发热及咳嗽，逐渐加重，伴有明显喘息间隔4天后再次入住我科，按重症肺炎、中毒性肠麻痹、脑发育不全、营养不良、免疫功能低下进行治疗，辅助检查凝血六项APTT45.6s，余项正常，痰培养示：产吲哚金黄杆菌感染，血常规HB 93g/L，脑脊液、G试验、G-6-P-D酶结果、CRP/PCT均正常，白介素-6水平40.76pg/mL，明显升高，继续上述治疗11天，病情好转，仍有低热，咳嗽，肺部啰音未完全消退，考虑存在先天遗传代谢疾病可能，于2020年10月通过高精度临床外显PLUS检测报告发现患儿的基因组名称：15q11q13位置上，OMIM编号为176270，HG19位置：chr15/23810930-28566579，核苷酸与氨基酸改变的>4.7Mb缺失，合子状态是x1.相关疾病是Angelman综合征。由此推断患儿上述的一系列症状体征和该疾病相关联。

该患儿此次出院后一直门诊康复治疗，期间仍有反复呼吸道感染，均处理后好转，再次入院是三个月后2021年1月5日10：03，以突发发绀、无反应约半小时直接抱抢救室抢救。6天前有发热腹泻病史。入抢救室查体：意识丧失，无反应，呼吸1-2次/分，无脉搏，全身苍白发绀，双侧瞳孔散大约5*5mm，光反射消失，抽泣样呼吸，肺部可闻及多量水泡音，无心率，腹胀明显，神经深浅反射均消失，立即给予抢救，持续胸外按压、复苏气囊加压给氧、气管插管、多次皮下及气管导管内注射肾上腺素、甘露醇脱水降颅压、扩容改善循环等治疗。期间心跳有所恢复，后很快下降为0，继续上述抢救后约于10：34心跳和微弱自主呼吸恢复。复苏成功后在持续呼吸机机械通气参数较高情况下，患儿血氧和心率尚能维持。多次血气分析提示重度代谢性酸中毒，期间动态监测呼吸、心率、血气分析、血氧、血糖、血压有所好转，末梢循环仍差。于15：15再次出现心率、血氧下降，鼻腔内及气管导管内可见新鲜血液溢出，瞳孔散大固定，心音低钝，腹胀更加明显，肠鸣音消失。再次心肺复苏及应用肾上腺素，后心率血氧逐渐上升。患儿病情危重建议转上级医院继续抢救，转上级医院约5小时后宣布抢救无效死亡。死亡诊断：呼吸心跳骤停;肺出血;呼吸循环衰竭;脑疝;弥散性血管内凝血;重度代谢性酸中毒;中毒性脑病;中毒性肠麻痹;急性肾功能衰竭;肝功能损害;消化道出血;全身炎症反应综合征;电解质紊乱（低钠低钾血症）;多脏器功能衰竭;支气管肺炎;天使综合征。

2.讨论

天使综合征（angelman syndrome，AS）是一种较为罕见的严重神经精神系统疾病，多见于儿童，临床上主要表现为发育迟缓、孤独内向、智力低下、吞咽困难、语言和运动功能障碍、癫痫等症状。染色体 15q11-q13区段的 UBE3A基因异常是该病发生的主要因素[1-2]。该患儿主要表现为反复发作的重症肺炎、甲状腺功能低下、发育迟缓、先天性巨细胞病毒感染、中毒性肠麻痹等，最后以呼吸循环衰竭而死亡，这和我们之前所见到的以神经系统为首发症状的病例有所不同。天使综合征的检测目前主要依靠基因技术确诊。在此次基因检测中，对送检者、其父亲和母亲同时进行了高精度临床外显PLUS的检测和分析，根据二代测序深度和SNP分析，发现发生在母源染色体上的 15q11q13 区间至少4.7Mb缺失变异（x1），数据显示送检者的父母没有携带这个变异的证据，这个变异可能是新发的。这个15q11q13区域缺失涉及UBE3A、MAGEL2、GABRB3、OCA2和HERC2 等多个OMIM 基因，已经在多个Angelman综合征案例中被报道过，约70%的 Angelman综合征由母源染色体15q11q13区域的新发缺失变异引起 。结合送检者的临床表现和家系分析，依据美国 ACMG 变异分类指南，这个变异为“1 类-致病突变”。同时，还检测到TRIOBP 基因的两个杂合变异c.709C>T （p.R237W）和c.4442C>T （p.S1481F）。TRIOBP 基因编码 TRIO-F-actin 结合蛋白，可以通过直接结合和稳定丝状F-actin来调节肌动蛋白的细胞骨架、细胞迁移和细胞收缩。相关疾病为常隐遗传耳聋28型，为常染色体隐性遗传，该疾病临床表现主要为语前严重性感音神经性听力损伤等[3-5]。同时测序数据显示这两个变异分别遗传自送检者的母亲和父亲 （均为杂合状态）。这两个变异均没有在相关临床病例中被报道过。到目前为止，这两个变异在我们的参考人群基因数据库中频率较低。变异所在区域是这个蛋白质的重要组成部分，但不同物种的氨基酸序列保守度较低，计算机辅助分析预测这个变异影响蛋白质结构/功能的可能性较小。综上所述，需要进一步结合送检者的临床表现，而该患儿没有发现上述的临床表现，依据美国 ACMG 变异分类指南，这两个变异暂定为“3 类-意义未明”。

2012年日本报道一例该病，患儿5个月时出现肌张力下降，5岁被基因诊断该病，9岁并发糖尿病，29岁时出现反复呼吸困难，气促，肺部感染，抗感染和呼吸机治疗有效，但反复发作，并表现反复发热。这个病例中出现呼吸困难，一方面是肺部感染，另外一方面是肥胖导致的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，两种因素均导致缺氧，呼吸困难，甚至诱发惊厥[6]。结合本病例中患儿年龄较小，肌张力低下，呼吸肌疲劳无力，也容易引起奶汁和食物堵塞呼吸道，导致反复的呼吸道感染，引发反复发作的重症肺炎，严重的窒息后引起死亡。因此，不排除本案中患儿突然出现呼吸心脏骤停和上述因素有关。

另外国外有报道3例该病患儿合并甲状腺功能低下和癫痫发作，最少2岁，最大13岁，TSH中度升高，T3、T4呈轻度下降，并且发现了抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体呈现阳性反应。本例患儿5个月时发现甲低，T3、T4明显下降，TSH轻度升高，TPO阴性。该报道分析甲状腺素降低的原因和应用抗癫痫药物拉莫三嗪、丙戊酸钠和托吡酯有关，这些药物影响甲状腺激素的代谢从而导致甲低[7-8]。该患儿没有合并癫痫，有可能是发病年龄尚小，天使综合征的典型脑部损伤症状还没有表现出来，而早期就出现甲低的症状，原因有待进一步研究。

目前对于该病发生的原因文献概括为五种：1.由母源性染色体的相关区段缺失或表达异常所致，大概占70%;2.由基因突变导致，约占5%～10%;3.由母源性染色体全部缺失，单残留减数分裂无分离的父源性染色体（父源性单亲二倍体）所致，约占2%～7%;4.由印记基因缺陷UBE3A表达障碍所致，约占3%～5%;5.由染色体重排所致，不足1%，仅有个案报道[9]。虽然该病的症状相似，但因染色体异常的形式不同，每型的临床表现仍有很大差异[10]。该患儿属于第一种情况，这也解释了本例患儿病程进展中不同于以往病例报道所出现的临床表现。 综合分析，母源性染色体异常和突变型患儿的临床表现较父源性单亲二倍体和印记基因缺陷型更加严重;但也有部分突变型的AS患者临床表现比较轻，没有出现癫痫、共济失调等症状，脑电图检查也正常[11]。这些也和本例报道的结果相符合。

对于该病的发病机制尚不明确，目前有几种假说：1. 代谢型谷氨酸受体假说[12]。2. Na-K- ATP 酶假说[13]。3.重组细胞骨架活性调节蛋白假说[14]。4. γ-氨基丁酸转运体假说[15]。这些假说都是通过对神经细胞的影响而表现出相应的临床症状，用在这个以重症肺炎为主要表现的病例身上还需要更充分的证据去证明。

针对该病的治疗目前来说没有特效治疗方法，报道有常规的非药物和药物治疗，主要是减轻症状，改善预后。分子靶向治疗是目前研究的热点，更具有針对性和特异性，也是唯一可以治愈该病的方法，如何恢复失活的UBE3A 基因是研究的大方向[16]。但是由于该疾病的伦理性与特殊性，目前的研究大都停留在动物实验阶段，相对比较局限，离临床实施阶段仍还有很长的道路去探索。

参考文献：

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附件：患兒图片