缺血后适应对急诊经皮冠状动脉介入治疗中及治疗后患者的影响

邓 静，邹永光

（武汉科技大学附属孝感医院心内科，湖北孝感 432000）

心肌梗死是目前世界上致死率、致残率最高的疾病之一［1］，急诊经皮冠状动脉（冠脉）介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗可在短时间内迅速开通被阻塞的冠脉血管，大大减少心肌梗死面积，改善心脏预后，但短期内冠脉血流的重新恢复也可造成一定的心肌损伤，即缺血再灌注损伤［2］。赵志清等［3］在2003 年以犬为实验模型首次提出了缺血后适应（ischaemic postconditioning，IPost）的概念，证实了它的心肌保护作用，为心肌梗死后对抗再灌注损伤提供了一种新方法，是目前最有前景的无创心肌保护方式之一［2，4-5］。IPost的作用机制尚不明确，影响因素颇多，国内外尚无规范的诊疗指南，其有效性及安全性尚需要大规模临床研究及长期的随访进一步验证［6-7］。本研究旨在严格控制IPost 的影响因素，通过收集临床近2 年来行急诊PCI 治疗的ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的数据进行对比，评估IPost 对缺血后心脏的临床及预后影响，为其在临床广泛推广提供依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集2017 年1 月至2018 年12 月孝感市中心医院心内科一病区及二病区行急诊PCI 治疗的急性STEMI 患者的临床资料，其中一病区225 份，纳入137 份，二病区184 份，纳入108 份。根据治疗中是否使用球囊进行一定的缺血/再灌注操作分为IPost 组及对照组：IPost 组137 例，男103 例、女34 例，年龄（59.64±11.07）岁；对照组108 例，男86例、女22 例，年龄（58.67±10.44）岁。在排除患者中，IPost 组于急诊PCI 治疗中因恶性心律失常死亡2 例，对照组死亡4 例。

纳入标准：（1）发病12 h 以内（发病至介入治疗开始时间），25 岁≤年龄≤75 岁，反复或持续发作的缺血性胸痛症状；（2）心电图上至少两个相邻的胸前导联或肢体导联ST 段抬高≥0.1 mV，伴或不伴病理性Q 波，或新出现的完全性左束支传导阻滞；（3）有心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）和（或）肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）动态变化（至少一次高于正常上限）；（4）冠状动脉造影治疗中明确为“罪犯血管”闭塞性病变（梗死血管以三支大血管为主，包括右冠状动脉、左前降支及回旋支）。

排除标准：（1）有明确PCI 治疗史、陈旧性心肌梗死病史、冠脉旁路移植术及严重心脏瓣膜病患者；（2）入院时合并充血性心力衰竭或血流动力学不稳定的患者；（3）有慢性心功能不全病史的患者；（4）既往有心律失常病史或术前并发严重心律失常的患者；（5）并发严重感染、肝及肾功能不全、凝血功能异常、恶性肿瘤等疾病的患者；（6）关键数据（血压、心电图结果、血清学结果等）丢失的患者。

1.2 方 法

所有入选患者行急诊PCI 治疗前均服用拜阿司匹林肠溶片300 mg，替格瑞洛180 mg 或氯吡格雷600 mg。IPost 组：开通冠脉血管后，治疗中通过使用球囊对冠脉血管予以缺血后适应操作（在冠脉血管开通后早期通过球囊在病变部位上端进行一定循环次数及持续时间的开通及闭塞血管操作，根据患者治疗中心电变化、血压及患者主诉来调整球囊扩张及收缩的时间，至冠脉血管完全开通后不再出现心电及血流动力学变化）。对照组：开通冠脉血管后，不予以任何缺血后适应操作。治疗中术者根据实际情况决定是否置入支架或球囊、血栓抽吸，治疗后根据患者血栓负荷情况使用血小板糖蛋白IIb/IIIa 受体拮抗剂（替罗非班）泵入，并长期口服拜阿司匹林肠溶片100 mg/d，替格瑞洛90 mg/次、2 次/d 或氯吡格雷75 mg/d，及时加用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ACEI/ARB）类、β受体阻断药及他汀类药物（若无禁忌症）。冠脉再通标准：根据治疗中冠脉造影情况直接判断［心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分级达到3 级表明血管再通］。

1.3 观察指标

（1）IPost组及对照组治疗前及治疗后24 h cTnI、CK-MB、pro-BNP 浓度的变化，治疗后2 h 及24 h心电图ST 段回落情况；（2）治疗中两组患者恢复冠脉血流时引起心律失常、无复流等缺血再灌注损伤的发生率；（3）治疗后两组患者1 周内再发心律失常、血压下降、胸闷心悸、心肌梗死后心力衰竭等一系列症状及并发症的发生率；（4）治疗后1周心脏多普勒超声示室壁活动及心功能［左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）］指标。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据处理。计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以［n（%）］表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基线资料比较

IPost 组与对照组患者年龄、性别、吸烟、心血管传统危险因素［如家族原发性高血压（高血压）、糖尿病、高血脂、吸烟等］，高血压，糖尿病，尿酸，心率，入院血压（收缩压），心肌缺血时间，ST 段抬高导联数等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但对照组患者中并发高血脂及同型半胱氨酸比例明显低于IPost 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1 和表2。

表1 两组患者计数基线资料的比较 ［n（%）］

2.2 两组患者血清学指标及心电图回落比较

两组患者PCI 治疗前cTnI、CK-MB、pro-BNP浓度及治疗后2 h 心电图ST 段回落＞50%［86.9%（119/137）vs.84.2%（91/108），P=0.334］比率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，IPost组患者治疗后24 h cTnI、CK-MB、pro-BNP 浓度显著降低，心电图ST 段回落率明显增加［96.4%（132/137）vs.89.8%（97/108），P=0.040］，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 两组患者计量基线资料的比较 ［］

表2 两组患者计量基线资料的比较 ［］

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.3 两组患者治疗中及治疗后各指标比较

与对照组比较，IPost 组患者治疗中再灌注心律失常、治疗后1 周内相关症状及并发症（胸闷心悸、心肌梗死后心力衰竭）发生的比率明显降低，梗死心肌室壁活动及LVEF（52.91%±4.99%vs.50.92%±6.18%，P=0.006）均有明显提升，差异有统计学意义（P＜0.05）；但两组患者治疗后再发心律失常、血压下降及无复流发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

3 讨论

IPost 是指心肌梗死患者在机体发生急性栓塞时自发减少缺血/再灌注对心肌造成损伤的一种自我保护机制，它能否有效减少梗死面积与心肌缺血时间的长短关系密切，缺血时间过短，梗死面积小，没有太多损伤心肌需要保护，缺血时间过长，随着心肌梗死不断进展，IPost 没有太多挽救心肌的余地。Skyschally 等［8］学者以梗死面积大小作为研究终点，研究心肌缺血时间为198～411 min 实施IPost 能获得最大的心脏保护效益。合并有高血压、糖尿病、高尿酸、高血脂或吸烟等危险因素亦是影响急性心肌梗死患者院内预后的重要因素，这些危险因素的长期存在有促进冠脉血管病变弥漫、复杂、狭窄等作用，使得PCI 治疗中斑块破裂、远端血管再栓塞、支架内血栓形成及无复流比率均明显增高［9-10］。本研究中，两组患者相关危险因素大致差异无统计学意义（P＞0.05），尽量避免并发症对两组患者的影响，且平均心肌缺血时间为4～5 h，避免了缺血时间过长或过短对本研究的影响。但手术时间的长短并未纳入研究因素中，手术时长与冠脉血管内皮条件及血流状况有关，血管内皮病变与研究对象的基础疾病相关，且纳入的研究对象均为血管闭塞患者，因此，手术时长与基线资料明显相关，保持两组患者基线资料的差异无统计学意义对评估IPost 是否能明显改善心肌损伤及预后有更好的帮助。

表3 两组患者PCI 治疗前后血清学及ST 段回落情况比较 ［］

表3 两组患者PCI 治疗前后血清学及ST 段回落情况比较 ［］

表4 两组患者PCI 治疗中及治疗后各指标比较 ［n（%）］

IPost 是伴随缺血预适应［11］的观点提出，但缺血预适应只适用于机体缺血前，在临床急性心肌梗死治疗中引用受限，随后引出IPost 的概念［3，12］。目前大多数学者认为，IPost 最佳的操作方案为在“罪犯血管”再灌注之后，于1 min 内在病变部位上端予以重复4个周期的1 min 缺血/1 min 再灌注［13］，可使急性STEMI 患者的PCI 治疗获得最大效益，且IPost 操作部位接近原始血管，易于操作，对其他血管影响较小，全身不良反应较少，安全系数相对较高，在临床中有很好的应用前景。本研究通过抽取本院心内科两个病区近2 年曾行急诊PCI治疗患者，研究IPost 应用于STEMI 治疗中的临床疗效及安全性，但此次研究中为临床研究，针对临床中伴随多种心血管危险因素的不同年龄段患者，个体的血管条件不同，治疗中对球囊闭塞及开通血管的时间及循环次数未做特定限制，据治疗中血流动力学变化而定，结果表明，IPost 可显著减少直接PCI 治疗造成的心肌损伤，改善心室收缩及舒张功能，改善患者的预后［14］。

临床上，cTnI 是评价心肌细胞受损的指标，一般在时间窗内数值越高，损伤的范围也就越大；CK-MB 的峰值能评估大致心肌梗死范围，亦是预测急性心肌梗死患者1 年内病死率的强有力指标［15］，但由于本研究为临床研究，未频繁监测CKMB 浓度测量峰值，而是通过评估PCI 治疗前及治疗后24 h CK-MB 浓度来判断临床转归；Pro-BNP主要用于评估心脏功能，同时监测STEMI 患者PCI治疗前、后的心室功能状况；心电图ST 段回落率是临床上用于评价心肌灌注水平的一项简便、易操作的指标，可间接评价近期主要不良心血管事件发生率［16］。在PCI 治疗中，心脏在急性缺血及灌注过程中可发生各种类型心律失常，严重者可危及生命［17］，本研究结果显示，两组患者治疗后2 h心电图回落率均超过80%，治疗中无复流比例差别无统计学意义（P＞0.05），但IPost 组中无复流患者比例较对照组明显减少，不排除样本量小而导致阴性结果可能。另外，IPost 可明显提高治疗后24 h 心电图ST 段回落率，减少治疗中再灌注心律失常的发生，而治疗后1 周内再发心律失常及血压下降一般为一过性，两组患者比较差异无统计学意义（P＞0.05），且IPost 组患者胸闷心悸及心肌梗死后心力衰竭发生率明显降低。心脏多普勒超声中心室壁活动及LVEF 是评价治疗后心脏收缩舒张功能的客观指标，本研究结果显示，治疗后1 周后IPost 组患者中出现梗死部位室壁活动减弱情况明显减少，LVEF 显著提高，表明IPost 可明显减少心肌梗死后心肌损伤、增加心肌灌注、改善患者的临床近期预后［18］。整个试验过程中，本研究两组患者均未出现PCI 治疗中相关并发症，如冠脉夹层、冠脉破裂、心包压塞等。机体由于急性心肌梗死产生应激反应，部分患者入院时肝功能、肾功能、中性粒细胞比率等会有轻度异常，但在解除冠脉血管急性闭塞后，均可在1 周内恢复正常，并且本研究纳入的患者中，左前降支血管病变占主要部分，而前降支供血范围大，一般治疗后出现心力衰竭风险更高，故前降支病变占比例大者行IPost 操作可能效益更明显［19-20］。冠脉血管中血栓形成时，血栓负荷较重时，血栓导管抽吸的应用会导致部分患者IPost 方案应用延迟，影响心肌再灌注，这可能是部分研究结果为阴性的原因之一，而本研究仍获得了阳性结果。另外，临床患者在STEMI 治疗过程中，IPost 使治疗中血流动力学及心电活动较直接接受PCI 治疗的患者稳定，明显改善疾病所造成的自主不适症状，同时后期治疗心肌梗死后心力衰竭或者心肌损伤所造成的医疗成本进一步降低，有效减轻疾病所带来的经济压力。

综上所述，IPost 的具体机制尚不完全明确，对于能否直接应用于临床急性心肌梗死患者的PCI 治疗中尚存在一定争议［21］，国内外暂无其最佳操作方案的相关指南，但鉴于它可能存在的临床获益，目前许多医院已将其应用于急诊PCI 治疗中，而临床介入医生在面对伴有不同心血管危险因素及缺血时间的STEMI 患者时，应个体化选择，根据患者的血管条件及冠脉血流状况等综合分析。由于地域、医院技术水平及患者人数等的限制，多数关于IPost 的临床研究样本量都偏小，但大多能得到阳性结果，本研究结果证明IPost可有效减少心肌急性梗死所造成的心肌损伤及心肌梗死治疗后并发症，改善心室功能，改善患者预后［14］。但冠脉血管若存在侧支循环可削减IPost带来的心脏效益，同时，鉴于样本量小，虽两组患者基线资料的大致均衡可降低样本量小导致的偏倚，但仍会对试验结果产生一定影响。总而言之，IPost 是一项富有临床应用前景的技术，进一步确切IPost 具体机制并得到大样本的临床试验数据的支持，能有效推动这一富有前景的技术尽快运用于临床，为急性心肌梗死患者的治疗提供更安全、有效、简洁的方案。