一例合并使用沙库巴曲缬沙坦和氨氯地平引起牙龈增生的因果关系判断

汤金燕，储 光，李 琴，范国荣，席宇飞*

(1.上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海 200080； 2.如皋市人民医院药剂科，江苏如皋 226500；3.上海交通大学附属第一人民医院心内科，上海 200080)

心血管疾病患者往往合并其他多种慢性疾病，需要长期服用多种药物治疗，当发生药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)时，难以准确判断因果关系，尤其是在使用刚上市不久的药物以后发生的ADRs，往往会忽视长期使用的老药。本文报道临床药师对1例药物引起牙龈增生ADRs患者的药学监护，为药学人员从事ADRs因果关系判断提供参考。

1 病例资料

患者，男，39岁，2018-12-18因“无明显诱因出现心悸、胸闷、气促伴有双下肢水肿，活动后气促，加重2周”入住上海交通大学附属第一人民医院心内科。既往病史：房颤10年余；肾功能不全8年余；高血压病8年余，自诉血压控制不佳；高脂血症多年。既往用药史：琥珀酸美托洛尔缓释片(47.5 mg，qd，po)，金水宝胶囊(3粒，tid，po)，苯磺酸氨氯地平片(5 mg，qd，po)，阿托伐他汀钙片(20 mg，qd，po)。否认药物、食物过敏史。入院查体：体温36.8 ℃，呼吸20次/min，血压152/113 mm Hg。神志清楚；胸廓对称无畸形，胸骨无压痛；双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音；心率128次/min，律不齐；双下肢轻度水肿。入院后相关检查：心超示左房、右房及右室增大，轻度二尖瓣反流，主动脉窦部增宽，左室收缩功能降低，左室射血分数(LVEF)46%，轻度肺动脉低压；胸部CT示心脏大，主动脉硬化，双侧胸腔积液；心电图示房颤伴快速心室率，T波改变；实验室检查示：B型利钠肽(BNP) 1 534.10 pg/ml，肌酐176.00 μmol/L，总胆固醇4.79 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.08 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.92 mmol/L，三酰甘油1.49 mmol/L。诊断为：(1)心功能不全；(2)心律失常，心房颤动；(3)高血压；(4)肾功能不全；(5)高脂血症。遂予酒石酸美托洛尔片25 mg，bid，po控制心室率，阿托伐他汀钙片20 mg，qn，po调节血脂，苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，po降压，注射用托拉塞米20 mg，qd，iv利尿，华法林1.25 mg，qd，po抗凝，沙库巴曲缬沙坦50 mg，bid，po抗心衰。治疗后患者症状好转，2018-12-24准予出院。2019-03-18，患者于门诊复诊，诉从2019年2月初出现口腔黏膜水肿(见图1)，多为牙龈部位，无痛感，刷牙见少量血，持续至今。医师初步判定可能是沙库巴曲缬沙坦所致的血管性水肿，请临床药师协助诊治。

图1 患者牙龈症状Figure 1 Gingival symptoms of the patient

2 ADRs判断过程

2.1 沙库巴曲缬沙坦与血管性水肿的因果关系判断 患者出院后饮食规律，未食用海鲜等易致敏的食物，且一直于家中静养，未改变居住环境。为排除其他药物引起的ADRs，药师询问了患者出院后的用药情况。患者继续规律服用沙库巴曲缬沙坦、美托洛尔、阿托伐他汀、氨氯地平、呋塞米、华法林。上述药品除沙库巴曲缬沙坦和阿托伐他汀外，均无血管性水肿ADRs的报道[1-2]。阿托伐他汀的药品说明书中提到会引起血管性水肿，上市后有患者主动报告发生血管性水肿，但因果关系无法确定。因此，临床药师怀疑引起该患者血管性水肿的药物为沙库巴曲缬沙坦。临床药师进一步追问用药史，患者于2018-12-24出院后规律口服沙库巴曲缬沙坦50 mg，bid，服用1个多月后出现水肿症状。2019-02-19于门诊随访，剂量增加为75 mg，bid，水肿症状未加重。通过查阅文献资料，血管性水肿大致分为两种，一种为肥大细胞介导，一种为缓激肽介导[3]。肥大细胞介导的血管性水肿通常在暴露于变应原后的几分钟内开始，在数小时内加重，并在24～48 h后消退。缓激肽介导的血管性水肿病程稍长，在24～36 h逐渐加重，并于2～4 d消退，这种血管性水肿的诱因与症状发作之间往往没有明显关联。而该患者自出现水肿症状，持续至今已有1个多月，在症状持续时间方面与上述两种血管性水肿病程均不符。另外，根据现有的报道，血管性水肿一般发生在组织结构疏松部位,口腔内包括嘴唇、舌部、咽喉及会厌等，暂无牙龈水肿的报道。临床药师结合患者用药情况，再次参考患者服用的所有药品的ADRs，发现该症状与牙龈增生相似。

2.2 氨氯地平与牙龈增生的因果关系判断 药物性牙龈增生主要与3类药物有关[4]：抗癫药(苯妥英钠)、免疫抑制剂(环孢素)及钙通道阻滞剂(硝苯地平、维拉帕米)。钙通道阻滞剂致牙龈增生在临床上以硝苯地平最常见，氨氯地平也有报道。氨氯地平所致牙龈增生的临床表现多样，有无炎症、坚硬、纤维状的牙龈，及以水肿、红斑和出血为主要表现的牙龈[5]。这与本例患者牙龈水肿、出血症状相符。氨氯地平致牙龈增生通常发生在给药后的前3个月[6]，而该患者规律服用氨氯地平已有数年。贡铁凯[7]报道的2例苯磺酸氨氯地平致牙龈增生则是在服药3年和5年后出现的。因此，本例患者服用氨氯地平多年后发生牙龈增生也是可能的。临床药师请口腔科医师会诊，确诊为牙龈增生。

氨氯地平引起的牙龈增生和患者的年龄、性别及用药时间没有明显的相关性，但和服用剂量及口腔卫生有关[8]。长期服用钙通道阻滞剂应保持良好的卫生习惯，保持口腔清洁能有效地防止或减轻牙龈增生的发生，并需定期检查牙龈。结合本案例，临床药师考虑由于患者长期服用钙通道阻滞剂，出现牙龈增生后，患者口腔卫生清洁情况不佳，牙龈周围牙垢增厚，从而导致牙龈增生程度加重。出现牙龈增生后，应及时停药或更换其他药物治疗，严重时需通过电刀等手术方式切除增生的牙龈。临床药师建议医师停用氨氯地平,并根据患者血压、心率等耐受情况调整美托洛尔或沙库巴曲缬沙坦的剂量。患者于2019-03-20停用氨氯地平，暂时维持其余药物不变。2019-08-12患者于门诊随访，诉牙龈增生症状减轻，血压控制佳。综上所述，通过文献检索，该ADRs以前已有报道；该ADRs是在使用氨氯地平后出现；停用氨氯地平后症状缓解；该ADRs经口腔科医师确诊。根据Naranjo’s ADRs评估量表，评分为7分，氨氯地平与该患者牙龈增生关联性评价为“很可能”。

3 讨 论

药物诱导牙龈增生的发病机制尚不完全清楚。多年来已经提出了几种可能的机制和途径。Livada 等[5]作了相关总结：(1)钙通道阻滞剂通过减少钙离子细胞内流而影响钙代谢，导致叶酸摄取减少，限制了活性胶原酶的产生，从而导致胶原蛋白积聚增加；(2)促炎细胞因子，如白介素-1b和白介素-6可能对牙龈成纤维细胞增加胶原合成具有协同作用；(3)与遗传易感性有关。CYP450基因具有多态性，这导致酶活性的个体间变异。这种药物代谢的遗传变异可能会影响药物在患者血清和组织中的浓度，从而影响牙龈反应。

4 小 结

ADRs的监测可以防止药害事件的重演，为新药评审、上市药品的监测和再评价服务，为整顿和淘汰药品提供依据。对ADRs资料进行筛分处理，确定因果关系，做出评价，这是ADRs监测报告制度的核心，也是技术性最强、工作量最大的工作。在坚持疑似即报的报告原则的同时，作为临床药师应该认真把关，尽可能降低ADRs的误报率。另外，临床药师需要熟悉各种药物的ADRs，及时与医师沟通。同时，也应该向患者解释ADRs的具体情况，以及如何预防相关ADRs的发生。