免疫抑制剂不合理用药典型案例解析

陈泉金，沈钦勇，倪政彪，宋洪涛*

(1.厦门大学附属福州第二医院药剂科，福州 350007；2.联勤保障部队第九〇〇医院药学科，福州 350025)

根据“四查十对”原则，药师在审方时应重点关注药品的适应证、用法用量、禁忌证及特殊人群用药，但是对于免疫抑制剂中的钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors,CNIs)，除了关注以上几点，还需要特别关注药物之间的相互作用。CNIs是一类通过抑制钙调磷酸酶而发挥免疫抑制作用的药物，包括环孢素和他克莫司等。通过查阅相关数据库和文献，发现与环孢素存在显著相互作用的药物达138种，与他克莫司存在显著相互作用的药物达255种。药物相互作用涉及的知识面比较广，是医师容易忽略的薄弱环节，但却是药师可以有所作为的环节。本文通过分析在门诊处方和住院医嘱审核中发现的不合理用药问题，探讨如何合理使用免疫抑制剂。

1 门诊处方审核发现的典型不合理用药问题

1.1 问题处方1——环孢素与他汀类药物之间的药物相互作用 患者，男，53岁，诊断为肾病综合征[特发性膜性肾病(IMN)]，医师开具的药物如下：环孢素软胶囊(商品名 新山地明)25 mg,bid,po；氟伐他汀钠缓释片(商品名 来适可)80 mg，睡前服用1次，po；坎地沙坦酯片(商品名 必洛斯)4 mg，睡前服用1次，po；甲泼尼龙片(商品名 美卓乐)20 mg，早上服用1次，po。

1.1.1 解析1 该患者诊断为肾病综合征。肾病综合征的诊断标准可以概括为“三高一低”，即：(1)大量蛋白尿(尿蛋白>3.5 g/d)；(2)低白蛋白血症(人血白蛋白<30 g/L)；(3)水肿；(4)高脂血症。该患者病理类型属于肾病综合征中的IMN。IMN患者保守治疗无效，通常单用糖皮质激素效果不佳，需同时联用免疫抑制剂。根据相关的专家共识和指南[1-2]，IMN的初始治疗方案有以下两种：(1)糖皮质激素+烷化剂(首选环磷酰胺)；(2)糖皮质激素+CNIs。该患者使用的是糖皮质激素+CNIs方案。

糖皮质激素的使用原则和方案如下：(1)起始足量 常用药物为泼尼松1 mg·kg-1·d-1，口服 8周，必要时可延长至12周；(2)缓慢减药 足量治疗后每 2～3周减原剂量的10%，当减至 20 mg/d 左右时症状易反复，应更加缓慢减量；(3)长期维持 最后以最小有效剂量(10 mg/d) 再维持半年左右。当水肿严重、有肝功能损害或泼尼松疗效不佳时，可更换为甲泼尼龙po或ivgtt。

环孢素的使用原则和方案为：建议使用环孢素总疗程为1～2年。初始治疗：环孢素给药剂量3.0 mg·kg-1·d-1，q12 h，po，后续根据血药浓度调整剂量，推荐环孢素稳态谷浓度为100～150 ng/ml。 维持治疗：根据KDIGO肾小球肾炎临床治疗指南(2012年)中对IMN的论述，其中提及若CNIs治疗6个月未获得完全或部分缓解，建议停止继续使用。若达到持续缓解且无CNIs治疗相关的肾毒性出现，建议CNIs剂量按每4～8周的间期逐渐下调至起始剂量的50%，且至少维持12个月[3]。

1.1.2 结论1 根据相应的专家共识和指南，治疗IMN，环孢素的初始剂量建议为3 mg·kg-1·d-1。该患者体质量为65 kg，需给予约195 mg的环孢素，血药浓度维持在100～150 ng/ml，维持剂量可以逐渐下调至起始剂量的50%。该处方信息有限，无法明确患者处于初始治疗还是维持治疗阶段，也无法明确该患者在低剂量环孢素治疗下症状是否得到缓解，因此仅能判断环孢素和甲泼尼龙使用的适应证合理，但给药剂量方面需要结合患者病情进行综合评估。

1.1.3 解析2 通过查阅相关数据库，发现环孢素与他汀类药物之间存在药物相互作用。环孢素能够显著提高他汀类药物的血药浓度，易致肝功能损伤、肌病及横纹肌溶解的风险增加，而横纹肌溶解可导致急性肾功能衰竭甚至死亡。对环孢素与他汀类药物联用的建议见表1。

1.1.4 结论2 根据表1，与环孢素联用时氟伐他汀剂量不应超过40 mg/d。该患者的用药剂量是80 mg/d，剂量偏大，易导致肝功能损伤、肌病及横纹肌溶解的风险增加，从而可能导致急性肾功能衰竭甚至死亡。

表1 环孢素与他汀类药物联用的建议Table 1 Suggestions for the combination of cyclosporine and statins

1.2 问题处方2——环孢素与大环内酯类药物之间的药物相互作用 患儿，男，8岁，诊断为免疫性血小板减少、呼吸道感染，医师开具的药物如下：甲泼尼龙片(商品名 美卓乐)24 mg，早上服用1次，po；环孢素软胶囊(商品名 新山地明)25 mg，bid，po；克拉霉素片(商品名 京新)0.25 g，bid，po；碳酸钙D3颗粒(商品名 朗迪)3 g，中午服用1次，冲服；L-谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒(商品名 麦滋林S)670 mg，早上服用1次，冲服。

1.2.1 解析1 免疫性血小板减少症(ITP)主要发病机制是由于患者对自身抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足。阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是治疗ITP的重要方面。

关于儿童ITP的治疗，相关指南中提及一线和二线治疗方案，一线治疗方案药物包括：糖皮质激素类药物(如甲泼尼龙)、静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)及抗D免疫球蛋白(anti-D immunoglobulin)；二线治疗方案包括：脾切除、利妥昔单抗治疗(上述方案可诱导长期缓解)，及免疫抑制剂、高剂量地塞米松、血小板生成素受体激动剂(TPO-RAs)治疗(上述药物可用于维持治疗)[4]。

糖皮质激素类药物是ITP常用的一线治疗药物，对于新诊断为ITP的儿童患者，泼尼松的常规给药剂量为1～4 mg·kg-1·d-1，持续1～2周，期间维持剂量或减少剂量均可。免疫抑制剂中的硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、西罗莫司和吗替麦考酚酯曾用于儿童慢性ITP的治疗，然而因缺乏证据，不推荐这些药物用于儿童ITP的治疗。

1.2.2 结论1 根据相应指南，ITP一线治疗方案泼尼松推荐剂量为1～4 mg·kg-1·d-1，该患者体质量为35 kg，给药剂量宜为35～140 mg/d，换算为甲泼尼龙剂量为28～112 mg/d，而环孢素不推荐用于儿童ITP的治疗，因此对于该患者，建议单用甲泼尼龙并适当增加给药剂量，如果疗效不佳可换用二线治疗方案，如利妥昔单抗、血小板生成素受体激动剂艾曲泊帕等治疗。

1.2.3 解析2 通过查阅相关书籍，发现环孢素与大环内酯类抗生素存在药物相互作用，其中提及：除了阿奇霉素外，所有大环内酯类抗生素都是CYP3A4的中等强度抑制剂，可以减缓CNIs类药物(如环孢素、他克莫司)和雷帕霉素靶蛋白抑制剂(如西罗莫司)的代谢，其中红霉素和克拉霉素影响最大，联用时会显著增加上述免疫抑制剂的血药浓度或血药浓度曲线下面积(AUC)3至10倍，应尽量避免联合应用。大部分的体外和体内研究数据表明，阿奇霉素和上述免疫抑制剂之间不存在药动学相互作用[5]。因此，当使用环孢素的同时要用到大环内酯类药物抗感染治疗，可考虑将阿奇霉素作为首选。

1.2.4 结论2 该患者使用环孢素的同时联用克拉霉素，而克拉霉素是CYP3A4的中等强度抑制剂，可以减缓CNIs类药物的代谢，升高环孢素的血药浓度，应尽量避免联用，可选的替代药物为阿奇霉素。

1.3 问题处方3——他克莫司与质子泵抑制剂之间的相互作用 患者，女，44岁，诊断为轻度系膜增生(IgM肾病)，胃溃疡，医师开具的药物如下：盐酸贝那普利片(商品名 洛汀新)10 mg，早上服用1次，po；骨化三醇胶丸(商品名 罗盖全)0.25 μg，晚上服用1次，po；醋酸泼尼松片12.5 mg，早上服用1次，po；艾司奥美拉唑肠溶胶囊(商品名 莱美舒)20 mg，bid，po；他克莫司胶囊(商品名 普乐可复)0.5 mg，bid，po。

1.3.1 解析1 该患者诊断为轻度系膜增生(IgM肾病)，属于非IgA型系膜增生性肾小球肾炎。关于IgM肾病是否是一种单独的疾病，目前仍存在争议。IgM肾病目前尚无特定的治疗方案，首选糖皮质激素治疗，给予糖皮质激素中长程疗法，但具体用量及疗程目前尚无明确方案。有文献报道仅有1/3的患者对激素敏感，其余对激素抵抗、依赖或复发等难治性肾病患者可考虑加用环磷酰胺或环孢素等免疫抑制剂联合治疗。IgM肾病病程长，对激素治疗反应差，常反复发作，多数发展为局灶节段性肾小球硬化，少数可发展为慢性肾功能衰竭[6-7]。

1.3.2 结论1 关于IgM肾病的治疗方案目前缺乏明确的循证医学证据推荐，多为经验性治疗。该处方中泼尼松联合他克莫司治疗IgM肾病在适应证方面合理，在给药剂量方面目前无推荐方案，需要医师结合患者病情进行综合评估。

1.3.3 解析2 查阅相关数据库和文献，有资料表明给予健康受试者2 mg他克莫司，同时联用兰索拉唑30 mg/d，连用4 d，对于CYP2C19基因突变型和野生型受试者，他克莫司的AUC分别升高81%和29%，其他质子泵抑制剂(PPIs)如奥美拉唑、艾司奥美拉唑和兰索拉唑也存在类似现象，而泮托拉唑和雷贝拉唑与环孢素或他克莫司之间无明显药物相互作用。绝大多数PPIs主要通过CYP2C19代谢，如果该酶的基因型发生突变，则CYP3A4成为主要的代谢途径，与他克莫司竞争代谢途径，减少他克莫司的清除率，可增加他克莫司的血药浓度。有研究报道CYP2C19突变型*2和*3等位基因在中国人群中的发生率分别为32.1% 和 6.6%[8]，发生突变的频率较高，因此需要关注CYP2C19基因突变的患者使用质子泵抑制剂时对他克莫司血药浓度的影响[9]。为了最大程度地减少与他克莫司的相互作用，抑酸治疗方案可考虑选择的质子泵抑制剂有泮托拉唑或雷贝拉唑。

1.3.4 结论2 对于CYP2C19基因突变型患者，艾司奥美拉唑与他克莫司联用可能会显著升高后者的血药浓度，如果患者未检测基因型，为了避免药物相互作用，可考虑选择泮托拉唑或雷贝拉唑作为替代药物。

1.4 问题处方4——CNIs与唑类抗真菌药物之间的药物相互作用 患者，男，45岁，诊断为二次肾移植术后。医师开具的药物如下：西罗莫司片(商品名 雷帕鸣)1 mg，中午服用1次，po；他克莫司胶囊(商品名 普乐可复)1 mg，bid，po；伏立康唑胶囊200 mg，bid，po。

1.4.1 解析 上述患者是肾移植术后伴发肺部真菌感染，出院后门诊复查给予伏立康唑序贯口服治疗。关于伴发感染的肾移植患者免疫抑制剂调整方案比较复杂，需平衡感染和排异的风险，仅凭有限的信息，作者无法对处方中的免疫抑制剂使用方案进行评价，但是需要考虑这3种药物之间是否存在药物相互作用。

通过查阅伏立康唑(商品名 威凡)药品说明书，其中提及“西罗莫司与伏立康唑联用时西罗莫司(单剂2 mg)的cmax和AUC分别升高6.6倍和11倍，因此禁止两者联用”。通过查阅相关数据库和书籍，发现他克莫司或环孢素与唑类抗真菌药物之间均存在显著的药物相互作用[5]，两者联用的建议见表2。

表2 他克莫司或环孢素与唑类抗真菌药物联用的建议Table 2 Suggestions for the combination of cyclosporine or tacrolimus and azole antifungal agents

综合来看，唑类抗真菌药物对他克莫司的影响程度大于对环孢素的影响程度，因此联用时他克莫司剂量下调的幅度更大。

1.4.2 结论1 西罗莫司与伏立康唑联用时西罗莫司(单剂2 mg)的cmax和AUC分别升高5.56倍和10.14倍，因此禁止两者联用。

1.4.3 结论2 他克莫司与伏立康唑联用时他克莫司剂量应比原来降低66%，药师发药时应询问患者既往他克莫司的使用剂量，同时提醒患者使用上述两种药物期间应密切监测他克莫司的血药浓度。

2 住院医嘱审核发现的典型不合理用药问题

患者，男，32岁，62 kg，7个月前因“慢性肾功能不全(尿毒症期)”行同种异体肾移植术，术后恢复良好。门诊复查肾功能提示：尿素氮11.45 mmol/L、肌酐417 μmol/L。他克莫司血药浓度2.90 ng/ml。移植肾彩超提示：肾移植术后，移植肾大，实质回声增强,肾动脉血流速度减慢，阻力指数升高。以“肾移植术后排斥反应”收入院。患者半个月前于结核病医院诊断为肺结核，规律服用利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治疗，效果良好。该患者入院前用药方案如下：他克莫司胶囊2.0 mg，bid，po；吗替麦考酚酯胶囊0.5 g，bid，po；甲泼尼龙片8 mg，qd，po；五酯胶囊22.5 mg，bid，po；利福平胶囊0.45 g，qd，po；异烟肼片0.3 g，qd，po；乙胺丁醇片0.75 g，qd，po；吡嗪酰胺片0.5 g，tid，po。

该患者肾移植术后7个多月，测得他克莫司血药浓度为2.90 ng/ml，明显低于参考值(4～10 ng/ml)[10]，引起他克莫司血药浓度下降的原因是什么呢？由于该患者饮食、服药均规律，之前他克莫司血药浓度一直维持在正常范围内，自从服用抗结核药物后血药浓度出现了明显降低，因此首先从药物相互作用角度去查找原因。该患者使用的是经典的四联抗结核方案。由于利福平是CYP450酶诱导剂，会使免疫抑制剂的血药浓度显著下降，疗效降低，从而增加急性排斥反应的发生率。根据《肾移植受者KDIGO临床实践指南》[11]，使用利福平时必须增加2～3倍CNIs类药物的剂量。体外和体内研究表明，利福霉素类药物对酶的诱导作用大小是：利福平>利福喷丁>利福布汀。

另外，该指南[11]参考资料部分还提及，使用无利福平的方案治疗移植术后结核病有成功的案例。在这些案例中，用氟喹诺酮类药物替换利福平，与异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺联合使用2个月，之后停用乙胺丁醇和吡嗪酰胺，继续联用氟喹诺酮类药物和异烟肼10～12个月，成功率达100%。

综上所述，该患者有以下两种治疗方案可选：(1)逐步增加他克莫司给药剂量直至达到目标浓度范围，并观察临床指标是否好转；(2)将利福平换成利福布汀或氟喹诺酮类药物。由于该患者经济条件欠佳，而且本院无利福布汀，因此综合考虑后建议医师将利福平更换为左氧氟沙星片治疗。

该患者使用的三联免疫抑制方案是：他克莫司胶囊+吗替麦考酚酯胶囊+甲泼尼龙片，除此之外，还联用了五酯胶囊。根据五酯胶囊药品说明书中所列适应证，本品可用于慢性、迁延性肝炎丙氨酸转氨酶升高者。根据文献报道，五酯胶囊能够显著增加他克莫司的血药浓度，但存在较大的个体差异。在肾移植患者的研究中发现，联用五酯胶囊6个月后，他克莫司剂量降低34.%(95%置信区间为25.4%～42.6%)，谷浓度升高100.5%(95%置信区间为60.9%～140.1%)，谷浓度/剂量比值升高220.7%(95%置信区间为167.1%～274.4%)[12]。目前，肾移植患者联合使用他克莫司和五酯胶囊的用药方案越来越常见，该方案虽然属于超药品说明书用药，但国内有充足的循证医学证据支持，属于合理的联合用药。联用五酯胶囊可以降低他克莫司的给药剂量，减少药费支出，减轻患者经济负担，但是使用前期要密切监测他克莫司血药浓度变化情况。

3 讨 论

免疫抑制剂与其他药物之间的相互作用应该成为药师重点关注或研究的内容，也是处方审核时需要特别关注的方面，其中CNIs是免疫抑制剂中与其他药物存在有临床意义的相互作用较多的品种，尤其需要重视。

一般来说，免疫抑制剂与其他药物联用时受到影响最大的是免疫抑制剂的血药浓度，但是与他汀类药物联用时，对环孢素的血药浓度无影响，但是影响他汀类药物的血药浓度，联用不当可使他汀类药物血药浓度升高，导致肌病甚至横纹肌溶解的风险增加。环孢素禁止与瑞舒伐他汀、匹伐他汀联用，应尽量避免与洛伐他汀联用。与阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀联用时需要注意调整他汀类药物的剂量。

环孢素还与大环内酯类药物(除阿奇霉素外)之间存在有临床意义的相互作用，尤其是红霉素和克拉霉素对环孢素的血药浓度影响最大，因此应该尽量避免与环孢素联用，可以选择阿奇霉素作为替代药物。

CNIs中的他克莫司由于其疗效高于环孢素，而且药品不良反应(ADRs)较环孢素少，成为国内外指南优先推荐的品种。由于器官移植患者围手术期需要使用PPIs预防应激性溃疡，而大多数PPIs是CYP2C19的底物，对于CYP2C19基因突变的患者，PPIs与他克莫司竞争代谢途径，减少他克莫司的清除，导致他克莫司血药浓度升高，其中泮托拉唑和雷贝拉唑与他克莫司之间无明显的相互作用。为了最大程度地减少与他克莫司的相互作用，抑酸治疗方案可考虑选择的PPIs有泮托拉唑和雷贝拉唑。

五酯胶囊用于提升他克莫司的血药浓度方案为我国首创，国内研究的资料比较多，循证医学证据较充足，虽然属于超药品说明书用药，但联用合理，可以降低他克莫司的给药剂量，减少药费支出，减轻患者的经济负担，不过使用前期需要密切监测患者他克莫司血药浓度的变化情况。

需要注意的是抗感染药物中的唑类抗真菌药物和利福平对环孢素和他克莫司血药浓度均有影响。唑类抗真菌药物对他克莫司血药浓度的影响程度大于对环孢素的影响程度，两者联用时他克莫司的剂量需要下调更多；而利福平属于CYP450酶诱导剂，能够显著降低CNIs类药物的血药浓度，当与利福平联用时，CNIs类药物剂量需要增加2～3倍，或者可以考虑将利福平更换为利福布汀或氟喹诺酮类药物治疗。总之，免疫抑制剂尤其是CNIs与其他药物之间的相互作用应该作为药师在审核免疫抑制剂相关处方或医嘱时关注的重点。