儿童中阿奇霉素的应用概述

2021-01-06杨霞吴秀清

世界最新医学信息文摘 2021年49期

杨霞，吴秀清

(1.沈阳医学院，辽宁沈阳 110000；2.辽宁省(沈阳市)儿童医院内三科，辽宁沈阳 110000)

0 引言

阿奇霉素(azithromycin，AZM)是一种合成的大环内酯类抗生素，已被广泛用于治疗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染，以及用于治疗支原体或衣原体。除了其抗菌活性外，AZM还具有抗病毒作用及免疫调节作用[1]。

自AZM在美国和欧洲获得批准以来，被广泛用于治疗多种儿科疾病。儿童呼吸道感染的处方率正在增加[2]。尽管儿科患者很少推荐使用AZM，但AZM仍是儿童中第二种最常用的抗生素，占儿童所有抗生素处方的18%。在一项对美国地区儿童门诊使用抗生素处方率的分析中显示：儿童处方中门诊抗生素使用最多的药物是阿莫西林(2310万张处方，占所有抗生素的35%)，其次为AZM(1220万张，占18%)，随着儿童年龄的增长，AZM成为应用更为常见的抗生素，约占0至2岁儿童抗生素处方的15%，3至9岁儿童抗生素处方的19%和10至18岁儿童抗生素处方的20%[2-3]。

1 AZM在儿童疾病中的应用

1.1 AZM在儿童呼吸系统疾病中的应用

1.1.1 急性鼻-鼻窦炎

反复发作的急性鼻-鼻窦炎(RARS)的特征是急性鼻-鼻窦炎多发，反复发作之间症状和体征完全消失。在非过敏性鼻炎(NAR)患RARS的5-15岁儿童中进行了一项随机，双盲，安慰剂对照研究显示，AZM预防可减少NAR患RARS患儿的鼻-鼻窦炎发作次数和用药得分，并改善其鼻部症状[4]。虽然不推荐使用AZM治疗儿童鼻窦炎，但大环内酯类药物占小儿鼻窦炎抗生素处方的28%[5]。

1.1.2 扁桃体炎

由350例复发性链球菌性扁桃体炎患儿组成的临床研究中发现，在复发性扁桃体炎的治疗中，应用AZM后复发性扁桃体炎明显减少，AZM被证明是替代苄星青霉素的良好选择，其结果与扁桃体切除术后的结果相似[6]。在A组β-溶血性链球菌(GAS)扁桃体炎患儿的治疗中，AZM组的临床治愈率最高，其治疗结束后细菌学根除率可达94.0%，随访过程中复发率低。AZM可有效治疗小儿扁桃体炎，且不良反应的发生率较低[7]。

1.1.3 社区获得性肺炎

社区获得性肺炎在发达国家是发病的重要原因，在发展中国家是发病和死亡的重要原因。及时的诊断和适当的治疗非常重要。通常，病毒(尤其是呼吸道合胞病毒)是5岁以下儿童社区获得性肺炎的最常见原因。肺炎链球菌是所有年龄段中最常见的细菌病因。一项大型的多中心研究显示，在3-5岁的社区获得性肺炎住院的儿童中，肺炎支原体是最常见的非典型肺炎病原体[8]。选择哪种抗生素治疗取决于患者的年龄和最可能的病原体。实际上，大多数肺炎患儿都根据经验接受了抗生素治疗。建议使用大环内酯类药物治疗非典型性社区获得性肺炎，但主要用于学龄儿童和青少年。在5岁以前健康的儿童中，大环内酯类药物如AZM和克拉霉素是首选药物[9]。Harris JA等的研究表明，AZM用于治疗社区获得性肺炎，每天1次，连用5天，可产生令人满意的治疗效果。且AZM的副作用明显少于对照组[10]。

1.1.4 毛细支气管炎

毛细支气管炎是2岁以内儿童，尤其是6个月以内小婴儿常见的下呼吸道感染，给社会造成严重的经济负担，且生命早期重症毛细支气管炎与哮喘的发生相关。已有动物实验证明，在毛细支气管炎小鼠模型中，AZM可减轻急性期肺部中性粒细胞浸润，并有效降低感染后期肺部炎症介质水平[11]。

AZM辅助治疗儿童毛细支气管炎一定程度上有助于缩短患儿咳嗽及喘息缓解时间，但对住院及用氧时间的影响不显著。并且远期随访显示短期AZM治疗对再入院及喘息再发作均无显著疗效，长疗程虽可以延长喘息发作的时间间隔，但对于最终哮喘的发生并无显著影响[12]。

1.1.5 哮喘

哮喘是一种支气管痉挛性炎症性慢性肺部疾病，通常在儿童时期出现。AZM在肺部具有抗炎作用，可减少儿童哮喘样发作的持续时间[13]。最近的临床研究表明，使用大环内酯类药物可以改善哮喘儿童的症状，并在急性加重期间使患者受益。研究结果表明，AZM具有趋化因子调节特性，除了具有抗微生物活性外，在治疗和抑制与感染有关的哮喘急性发作期间的炎症方面可能具有治疗潜力[14]。

幼儿中的哮喘样发作可能代表了一种异质性临床综合征。研究表明，对于1-3岁的具有哮喘样症状复发史的儿童，AZM显著减少了这些儿童哮喘样症状发作的持续时间。AZM治疗后，病程缩短了约63%，如果在发作初期开始治疗，病程缩短会更长。但AZM对随后发作的风险没有长期影响[15]。

AZM治疗与哮喘儿童的住院天数或再入院率无关。需要进行前瞻性试验以确定AZM治疗哮喘儿童的临床效果[13]。目前的指南不建议常规使用抗生素治疗年幼儿童的哮喘样症状，但在美国和欧洲，它们都是最常见的处方药[16]。相关数据表明AZM对急性哮喘样发作有疗效，因此可作为潜在的未来治疗方法。

1.1.6 支气管扩张

支气管扩张是一种以慢性咳嗽为主要临床表现的慢性肺部疾病。通常以咳嗽增加为特征，而成年人则以痰量和痰脓性增加为特征。严重时(需要住院治疗)会对未来的肺功能产生负面影响。相比于经验性口服阿莫西林-克拉维酸的疗法，对于支气管扩张急性加重(BEST-2)患儿，给予AZM5mg/kg/天，结果显示：AZM与阿莫西林-克拉维酸盐具有相同的治疗效果，在BEST-2患儿的愈后如下次加重时间，炎症标志物，FEV1%等方面之间无显着差异。且AZM的长半衰期比阿莫西林-克拉维酸的给药方案更方便，因此在依从性特别困难且直接监督治疗可行的情况下，使用AZM治疗是一种可行的替代方案[17]。

1.1.7 肺慢性囊性纤维化

AZM常用于肺慢性囊性纤维化(CF)。一项短期对照临床试验显示，伴有铜绿假单胞菌(PA)感染的CF患者，加用AZM可使肺部急性发作减少，FEV1改善[18]。而Nichols DP等的研究结果为PA阳性的患者长期使用AZM以减少肺功能下降提供了可靠依据[19]。

1.2 AZM在消化系统疾病中的应用

AZM对于对儿童致命的腹泻的主要细菌有效，即肠致病性和肠毒素性大肠杆菌，志贺氏菌属，弯曲杆菌属，沙门氏菌属和霍乱弧菌[20]。有研究表明其可降低腹泻的发病率。此外，AZM具有抗炎特性，通过与肠道病原体的结合，可以减少由环境因素引起的慢性免疫刺激而导致肠功能障碍，从而改善营养状况[21]。尽管以前人体测量法对营养状况的评估并未与AZMMDA相关联，来自尼日尔研究现场的证据表明，联合AZM的大规模药物管理(MDA)后肠道微生物组可能会发生变化[22]。以AZM为基础的疗法可能有助于诱导患有活动性克罗恩病(CD)的患儿缓解，从而减少了对免疫抑制剂(如类固醇)诱导患儿缓解的需要[23]。

1.3 AZM在儿童传染性疾病中的应用

1.3.1 百日咳

百日咳是一种由百日咳杆菌引起的急性传染病。幼儿可能会出现严重的并发症，例如呼吸暂停，发热，肺炎，肺动脉高压，呼吸衰竭和癫痫发作。关于百日咳抗生素治疗的最新系统综述发表于2007年，分析了13项研究，得出结论：与更长的治疗相比，AZM3-5天，和克拉霉素或红霉素的7天短疗程对于根除鼻咽细菌同样有效，不良反应少。在巴西，从2014年起，卫生部开始推荐AZM作为百日咳的治疗和化学预防的选择[24]。而在美国，AZM被推荐用于百日咳的一线治疗药物[25]。

1.3.2 手足口病

手足口病(HFMD)是幼儿常见的病毒性疾病，主要由肠道病毒A71(EV-A71)和柯萨奇病毒A16(CV-A16)引起。特定的抗病毒剂尚无法商购。有关研究表明，大环内酯类抗生素螺旋霉素(SPM)和AZM(AZM)具有针对EV-A71和CVA16的抗病毒活性。动物实验显示，AZM具有比SPM更强的抗感染功效，在严重感染EV-A71的小鼠模型中，大大减轻了疾病症状并提高了存活率。AZM是EV-A71诱发的手足口病的潜在治疗选择。事实证明，AZM对婴幼儿的安全性使其前景更为广阔[26]。

1.3.3 沙眼

沙眼是全球致盲的主要传染病，AZM的大规模药物管理(MDA)是消除沙眼策略的基石，广泛使用含AZM的MDA是沙眼控制计划的一部分。

尽管全球活动性沙眼患病率已大大降低，但在某些社区和地区，患病率仍持续存在甚至增加。在冈比亚，1986年和1996年进行的两次全国调查得出的证据表明，0-14岁的活动性沙眼患病率从10.4%降低到4.9%。研究发现含有AZM的MDA导致活动性沙眼患病率总体下降，但对眼沙眼衣原体感染没有影响[27]。

1.3.4 疟疾

AZM已显示可预防疟疾感染，其通过对抗寄生虫的粘质体，具有缓慢的抗疟活性[28]。

针对尼日尔学龄前儿童的半年一次AZM大规模分布(MORDOR)导致1至59个月大的儿童疟疾寄生虫病减少，研究发现进行两年期的AZM分布的社区儿童死亡率与本地其他地区相比降低了14%。AZM的大量分布导致疟疾寄生虫病的患病率显着降低，寄生虫密度水平降低。尼日尔社区中所有学龄前儿童分发AZM可有效降低儿童期死亡率[29]。

1.3.5 COVID-19感染初期

COVID-19已经成为大流行病，全球正在探索针对COVID-19感染的多种治疗剂。有研究表明，在COVID-19感染的早期，仅使用AZM对于临床COVID-19感染者的治疗有效。对有COVID-19感染的最初迹象的5至18岁的儿童，给予AZM制剂进行为期5天的治疗，第一天为10 mg/kg，接下来的4天为5 mg/kg，在开始使用抗生素后的24至48h内，所有患者临床症状均有改善。既没有并发症也没有住院[30]。对2019年轻度至中度冠状病毒病患者的研究表明，单独使用羟氯喹或与AZM联用对重症COVID-19有益处，并增加了治疗该病的希望[31]。AZM对于COVID-19的患者是一种潜在有效，易于获得，易于使用，相对安全的治疗选择[30]。

1.3.6 HIV及其复合感染

AZM可以减少包括鸟分枝杆菌在内的艾滋病毒阳性患者的机会感染。目前正在调查其对与HIV相关的慢性肺部疾病的影响。与安慰剂组相比，AZM治疗的肺炎和HIV/AIDS死亡率更低。AZM对引起慢性疾病的病原体(如鸟分枝杆菌复合体和吉氏肺孢子虫)的抗菌作用和预防作用可能在是降低艾滋病的死亡率的重要原因。在马拉维0-14岁的全国艾滋病病毒感染的儿童，约61%估计2018年将接受AZM辅助治疗。在未确诊的艾滋病毒感染或艾滋病患儿中，抗菌剂可以预防或延缓严重感染的水平[32]。AZM被推荐用于性传播疾病的一线药物[33]。

1.4 AZM在新生儿中的应用

目前关于新生儿AZM治疗的信息较少。coral smith等[34]通过搜索数据库MEDLINE(1948年至2015年8月)，EMBASE(1980年至2015年8月)和Pubmed(1980年至2015年8月)，共确定11篇文章，涉及473例新生儿，以研究新生儿中的AZM的应用及其药物不良反应。

1.4.1 新生儿支气管肺发育不良(BPD)

在211名接受AZM的新生儿和198名对照新生儿中，有两组临床随机对照实验(RCT)，第一组静脉注射AZM 10 mg/kg/天，持续1周，随后5 mg/kg /天，5周疗程，以预防新生儿支气管肺发育不良(BPD)[35]。第二组是在最初10周口服AZM 10 mg/kg /天，然后以5 mg/kg /天的方式给药1周[36]。分别设置随机对照组，患者未接受任何治疗。对使用AZM的新生儿和对照组之间的BPD发生率的荟萃分析显示，AZM显着降低了早产儿发生BPD的风险：接受AZM治疗的早产儿中有55%发生了BPD，而未经治疗或接受安慰剂的早产儿中有67%发生了BPD[37]。

1.4.2 新生儿衣原体结膜炎

另一项研究比较了AZM和红霉素治疗衣原体结膜炎的疗效。其中24%的儿童接受了10 mg/kg/天的静脉滴注治疗，共3天，随后4天口服AZM；而76%的儿童接受了10 mg/kg/天，日2次的红霉素治疗3天，随后11天每天3次口服治疗，AZM的治愈率(P=0.03)明显高于红霉素[34]。证明AZM对新生儿沙眼衣原体的疗效显著。

1.4.3 新生儿百日咳

尽管疗效和安全性数据有限，美国疾病控制中心(CDC)仍将AZM视为新生儿百日咳的首选治疗方法和化学预防方法[37]。建议疗程5-7天。

1.5 降低非洲地区儿童的死亡率

在非洲地区，对1到59个月大的孩子提供单剂量口服AZM，总覆盖率可达到80%。在撒哈拉以南非洲的3个不同地理位置，每年两次口服AZM可使儿童的死亡率降低14%，而在尼日尔可达到18%，尼日尔是世界上儿童死亡率最高的国家之一。AZM对1-5个月大的儿童最有效，可防止四分之一的死亡。确定降低死亡率的具体机制将需要进一步调查。但是任何建议大规模分发AZM口服以降低儿童期死亡率的政策，不仅需要考虑成本，还需要考虑抗生素耐药性的问题[38]。

2 AZM在儿童中应用的相关副作用

所有抗生素的使用都会增加抗生素耐药性的风险，并使儿童遭受其他潜在危害。

胃肠道症状是AZM最常见的不良反应，例如腹泻，呕吐和腹痛，是儿科中最常见的副作用[34]。一般临床上通常采用减慢输液速度和增加输液时间的方式来缓解AZM引起的胃肠道副作用。

AZM主要通过肝脏代谢，有研究表明AZM和安慰剂组之间肝酶升高的发生率没有显着差异。但也有个案病例出现使用AZM后出现肝功能损伤的情况。需更多的研究以证实此相关问题。

在另一项研究中，使用美国军事卫生系统(MHS)数据库探索了暴露于AZM和红霉素的新生儿中婴儿肥厚性幽门狭窄(IHPS)的风险。在用AZM治疗的148例新生儿(0-14天大)中，有3例(2%)发展为IHPS。给予红霉素的291例新生儿(0-14天)中有9例(3%)患有IHPS[39]。也有报道过一例5周龄婴儿幽门狭窄的报告，该婴儿在生命3周时接受了5天口服AZM治疗衣原体结膜炎[40]。红霉素和AZM都是胃动素受体激动剂。据推测，红霉素激活这些受体导致幽门收缩增加，可能是新生儿幽门肥大的可能原因。AZM与红霉素相似，能结合并激活胃动素受体，然而，红霉素比AZM具有更强的胃肠促动力作用[41]。红霉素和AZM在结构上略有不同，结构差异对胃动素受体结合和IHPS的影响需要进一步探索。产后暴露于母乳中的大环内酯类药物也与IHPS有关。需要进一步的研究来确定新生儿使用AZM与IHPS之间的关系。

大多数研究和理论都是基于药物作用于成人后的数据来评估对儿童的心血管系统的影响。据报道，使用AZM后成人心律失常和心血管相关死亡的风险增加，尽管在使用AZM治疗的成年人中报告了Q-T间期延长和尖端扭转型室速的心血管系统副作用[42]，但41篇综述性研究均未评估新生儿的心律失常。早产儿出生前几天Q-T 间隔延长可能是正常的，因此在此期间很难确定药物的使用是否为其病因。另外Tuncer等[43]通过对土耳其21名新型冠状病毒感染肺炎患儿的心电图变化进行回顾性研究发现，接受羟氯喹加AZM治疗的患者中，在患者治疗期间或治疗结束时没有检测到QT延长。

AZM相较于青霉素类抗生素，使用前一般不需要做试敏，但也有部分少见病例因使用AZM导致过敏反应而急诊就诊的案例[44]。此外，抗生素治疗破坏了儿童的微生物组，有关抗生素与慢性疾病之间联系的证据正在出现。最近的一项研究表明，儿童时期的抗生素暴露与青少年特发性关节炎风险增加之间存在关联[45]。特别是AZM和大环内酯类药物的使用受到关注，因为此类药物的广谱性对微生物群产生了影响。在一项调查早期抗生素暴露对芬兰儿童肠道菌群的影响的研究中，与对照组儿童相比，大环内酯类药物的使用与大环内酯类药物治疗后12至24个月的微生物群组成改变和微生物群多样性降低有关[46]。另外，在一些研究表明，儿童期使用抗生素可能与体重指数增加有关，大环内酯类药物的体重增加比其他抗生素类要多[47]。然而，关于体重增加和肥胖与幼儿期抗生素使用之间的关系的证据相互矛盾。