儿童FLT3基因阳性急性髓系白血病的临床特征及预后分析

林云碧，雷庆龄，宋春艳，吕瑜，桑宝华，崔婷婷，杨春会

（昆明市儿童医院 血液科，云南 昆明 650100）

0 引言

急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia，AML），又名急性非淋巴细胞白血病（acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）是一种粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞克隆性异常增殖所致的恶性疾病。克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力，停滞在细胞发育的不同阶段，在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚并浸润其他器官和组织，使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。AML占儿童所有白血病的20%～25%，我国发病率约11/100万，AML的发生与环境和遗传因素有关，目前发现50%～93%的AML患者有染色体即遗传学异常[1]。通过回顾性分析对我院收治的FLT3阳性急性髓系白血病临床分析探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料。2015年1月至2019年12月年我科收治的18例FLT3阳性急性髓系白血病（非M3），进行回顾性分析。男12例，女6例，年龄2.5～14岁，平均（7.05±0.30）岁。病程5天至6个月，平均（31.27±41.26）天。白细胞大于200×109/L2例，大于100×109/L4例，大于50×109/L6例，大于30×109/L1例，10-20×109/L4例，正常1例。M11例，M27例，M45例，M55例。染色体异常6例（分别是t（8;22））、t（8;21）、+8、del（7）、del（16）、t（6;9）），正常核型8例，无生长2例，无染色体2例。仅FLT3突变8例，伴CEBPA-N4例（其中两例同时伴AML-ETO阳性）CEBPA双突变1例，FLT3+伴DEKCAN+2例，FLT3+伴NPM12例，FLT3+伴ETO和DNMT3A1例。

1.2 研究方法。18例患儿均进行骨髓形态学分析，完善免疫分型，融合基因；染色体，AMl相关预后基因检查，均符合急性髓系白血病FAB分类和MICM分型。化疗方案：诱导治疗方案为第一疗程DAH（阿糖胞苷100 mg/m2，q12 hD1-7柔红霉素40 mg/m2D1、3、5高三尖杉酯碱3 mg/m2，D1-5）或者DAE（阿糖胞苷100mg/m2，q12 h D1-7柔红霉素40 mg/m2D1、3、5依托泊苷100 mg/m2，D1-5）第二疗程为IAH或者IAE（柔红霉素改为伊达比星10 mg/m2D1、3、5），巩固治疗第三疗程（米托蒽锟10 mg/m2D1、2阿糖胞苷2 g/m2D1、2、3q 12 h）第四疗程（阿糖胞苷1 g/m2D1、2、3q 12 h高三尖杉酯碱3 g/m2，D1-7）第五疗程（阿糖胞苷3 g/m2D1、2、3q 12 h左旋门冬酰胺酶6000 u/m2D2）第6疗程仅用于不愿或者不能移植的高危患者（阿糖胞苷2 g/m2D1、2、3q 12 h高三尖杉酯碱3 mg/m2，D1-7）。维持1年，维持组分为阿糖胞苷组（阿糖胞苷40 mg/m2D1-4q4 w巯嘌呤50 mg/m2）维A酸组（巯嘌呤50 mg/m2×10周，维A酸20～30 mg/m2/d×2周，期间停用6-mp）。3例患儿加用索拉非尼200 mg/m2一日两次口服。有条件移植患者在第三疗程后进行造血干细胞移植。持续不缓解或复发患者根据病情科选择氟达拉滨、地西他滨联合阿糖胞苷化疗。每一疗程同时采用甲氨蝶呤、地塞米松、阿糖胞苷三联鞘内注射防治中枢神经系统白血病（CNSL），疗程内鞘内注射4～8次。

1.3 疗效评价。总生存期（overall survival，OS）定义为从明确诊断直至死亡日期或随访截止日期。EFS是指从随机化开始至第一次肿瘤复发/转移或由于任何原因导致受试者死亡的时间。

1.4 随访。电话和住院治疗的方式，随访最后时间为2020年3月31日。失访2例，5例移植患儿存活，10例死亡，1例目前维持阶段。放弃4例（诊断后放弃1例，治疗1疗程后放弃3例），移植5例（4例单倍体移植，1例是自体干细胞移植），复发9例，口服索拉菲尼3例（1例复发，2例目前无病生存（1例移植，1例化疗））。

2 结果

放弃4例（3例第一疗程后放弃），余14例患儿按疗程进行化疗，诱导治疗1个疗程后，获得完全缓解5例（38.46%），第二疗程后完全缓解4例（30.76%）第三疗程后完全缓解2例（15.38%），第四疗程后完全缓解1例（7.69%），1例（7.69%）四疗程后未缓解，死亡10例（死于复发9例），5例移植患儿4例均无病生存，1例伴足部骨坏死。1年OS55.56%，2年OS38.89%，3年OS27.78%；1年EFS44.44%，2年EFS33.33%，3年EFS27.78%。

3 讨论

FLT3属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员，通常由造血干细胞或祖细胞表达，在骨髓和淋巴系发育的早期阶段起重要作用。未激活的FLT3与配体结合后被激活，并通过PI3K，RAS和STAT5信号通路促进异常细胞的增殖和分化[2]。近年来，很多大样本研究已经证实FLT3的激活突变在AML的发生及疾病的进展中导致疾病恶化。FLT3的激活突变主要有2种：ITD在骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者中的发生率分别为5%～10%和15%～30%，在急性淋巴细胞白血病中的发生率＜1%，且主要见于双表型的急性淋巴细胞白血病（ALL）病例[3]；文献报道儿童此基因突变率约为15%[4]，活化环中的点突变（point mutation in the activation loop，TKD），在ALL、AML、和MDS患者中的发生率分别为1%～3%、2%～5%和5%～10%。FLT3的这2种激活突变均能引起FLT3发生自动磷酸化，从而导致FLT3发生配体非依赖性的组成性激活，进一步激活其下游异常的信号转导，起到促进增殖、分化和抑制凋亡的作用，从而引起白血病的发生。FLT3-TKD的发生率较低，且与其相关的临床特征尚不明确，但FLT3-ITD的临床特征却很明确，FLT3-ITD是一种驱动突变，具有FLT3-ITD激活突变的AML患者通常具有外周血白细胞计数高、临床预后较差、一疗程缓解率低于阴性患者，易复发，RFS及EFS均为最低的临床特征，提示FLT-ITD基因突变为预后不良指标[3-4]。分析本文发现形态上以M2、M4、M5，为主，与相关文献不符[5]，可能与患儿合并其他突变或染色体异常有关。

对我院18例FLT3阳性急性髓系白血病（非M3）进行回顾分析发现高白细胞（白细胞大于50×109/l）66.7%，与文献相符。除5例移植、放弃1例外，余12例（3例第一疗程后放弃治疗）患儿均在化疗缓解后复发，1年EFS44.44%，2年EFS33.33%，常规的药物化疗效果不理想，目前已经有针对FLT3-ITD突变进行治疗的药物如索拉菲尼、喹扎替尼，FLT3抑制剂联合其他药物可以有效改善FLT3突变的AML患者预后，虽然FLT3抑制剂对FLT3突变的患者早期起到了良好的效果，但患者会逐渐对其产生耐药性，疾病迅速复发，单一的FLT3抑制剂疗法不能实现持续的临床效果。AML的预后也受特定突变的基因组合影响，分析18例患者仅FLT3突变只有8例，余10例患儿均伴有其他突变，如合并CEBPA-N端或者DEK-CAN、AML-ETO、NPM1等突变。有文献报道当FLT-ITD突变伴ASXL1和RUNX1突变时则预后不良。对伴有NPM1及FLT3-ITD突变的患者，推荐首次获得完全缓解期时采取异基因造血干细胞移植。分析5例移植患儿的EFS，OS均优于单一的药物化疗，因此对于FLT突变的AML患儿建议靶向药物联合药物化疗，当达到CR后行异基因造血干细胞移植（allo.HSCT）。