基于“先后天互资”理论探讨阿尔兹海默病的治疗

温诗雅，吴鹏，冯诗锐，赖燕，张青萍*

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530200;2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023)

0 引言

随着人口老龄化问题日益严重，痴呆已成为危害公众健康的重要不良因素，在不同的痴呆类型中，阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）最为常见，比例可高达70%。作为一种常见的神经变性疾病，AD以认知功能障碍和行为损害为特征[1]。预计到 2050 年老年性痴呆患患者数将会增加到大约1.31 亿[2]，我国 AD 患者数量将位居世界第一[3]。AD所带来的重大公共问题不可忽视。文献研究发现[4][5]目前临床治疗AD的药物有以下几种：包括①基于神经递质学说的乙酰胆碱酯酶拮抗剂；②以Aβ沉积和Tau蛋白为靶向的药物；③针对神经炎症学说的非甾体类抗炎药（NSAIDs）；④基于胰岛素假说的药物；⑤基于氧化应激与自由基损伤假说的药物；⑥基因突变假说的药物；⑦ 其他治疗药物中，比较有研究前景的是部分降压药、抗菌药物和皮肤用药类维生素A，这也为AD的辅助治疗增添了一线希望。除此之外，抗淀粉样蛋白治疗、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂也是目前研究的热点。但是以上已投入临床使用的药物仅仅用于控制症状，而非针对病因。病因及发病机制不明确是阻碍AD治疗进展的根源，现从病因病机出发，基于“先后天互资”理论探讨补肾健脾法治疗AD。

1 脾肾不足病机历史源流

AD在祖国医学属于“呆病”“善忘”“痴呆”范畴。最早的论述可见于《黄帝内经》。《灵枢·海论》曰“髓海不足，脑转耳鸣，胫痰眩晕，目无所视，懈怠安卧。”指出认知、精神相关疾病病位在脑，与髓海密切相关。“肾主骨，生髓上通于脑。”张锡纯《医学衷中参西录》云：“人之脑髓空者……甚或突然昏厥，知觉运动俱废。”均提示髓海不足的根本在于肾。《千金翼方·养性》曰：“忘前失后，兴居怠惰，计授皆不称心，视听不稳”“健忘慎怒，性情变异”“肾精竭乏，阳气日衰。”无不强调肾不足是痴呆的发病关键。宋代陈无择《三因一极病证方论·健忘证治》曰：“今脾受病，则意念不清，心神不宁，使人健忘，尽心力思量不来者，是也。”严用和《济生方·健忘论治》曰：“夫健忘者，常常喜忘，是也。盖脾主意与思，思虑过度，意舍不清，神宫不职，使人健忘。”从脾出发论述呆病病因病机。

2 脾肾不足是AD发病的根本

祖国医学认为脑为髓海，为元神之府，主宰人体的生命活动及精神活动。元神即为脑髓的功能体现。元神属于先天之神，来自于先天，《灵枢·经脉》曰：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”肾藏先天之精，为先天之本，精生髓，髓汇聚于脑。当肾精不足时，脑髓失去先天之精充养，意识活动失去正常调控，可表现为智能低下，健忘呆滞等呆病症状。聂志玲等[6]认为肾虚为AD的根本，AD患者除了认知障碍外，多存在疲惫乏力、头晕耳鸣等肾虚证候。施丽娟等[7]从五脏论治AD，认为脾失健运可致清阳不升，痰浊蒙蔽清窍，影响智能。

肾精充足，足以充养脑髓，脑主精神活动的机能正常，则意识感觉运动等机能才能正常。同时，先天之精依赖后天之精的培育，脾主运化，将饮食水谷化生为水谷精微，为气血生化之源，是维持人体后天生命活动的根本，为后天之本，是后天之精的来源。《灵枢·五癃精液别论》云：“五谷之精液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓。”说明脑髓除了来源于肾精，还依赖来自脾所生成的后天之精充养。脾的运化依赖肾的资助与调节，肾的藏精依赖脾的培育，生理状态下，先天与后天相互滋生、促进，使脑髓充盈，神识清明。病理上，两脏常可相互致病，脾虚与肾虚可互为因果，以致脾肾两虚，脑髓失养，髓减脑消，神机失用。

3 补肾健脾法治疗AD研究进展

于向荣等[8]自拟补肾健脾益智方联合音乐疗法可以提高D-半乳糖联合亚硝酸钠诱导的AD模型小鼠脑组织中的SOD活性，同时降低脑内乙酰胆碱酯酶活性，达到改善AD小鼠学习记忆能力的效果。娄艳芳[9]等将90例AD患者随机分为观察组45例及对照组45例，观察补肾健脾方治疗轻、中度AD的疗效及对血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平的影响，补肾健脾方具有健脾安神、温肾壮阳的功效，结果显示，补肾健脾方治疗轻、中度AD有较好疗效，可明显改善患者认知功能。李婧[10]等分析中重度AD患者应用七福饮加减联合盐酸美金刚的效果，七福饮出自《景岳全书》，全方合奏充沛肾气、健脾安神之效，研究显示七福饮联合美金刚能改善患者脑神经功能，从根本调节患者身体机能，促进自身修复。刘露[11]通过观察补肾健脾益智方用于治疗脾肾阳虚型AD的临床疗效及其安全性，发现治疗组在改善AD患者智能减退、四肢不温、腰膝酸软、食少纳呆等症状方面优于对照组，有效率高于对照组。唐青青[12]等探析针刺治疗AD用穴规律，结果：使用频率较高的穴位有40余个，多取太溪、肾俞补肾填精，足三里、三阴交健脾益智。杨莉丽[13]认为AD病机总属脾肾两虚，以健脾补肾为法，开展随机对照研究观察补聪还少汤结合针刺治疗AD，研究显示补聪还少汤结合针刺治疗AD收效良好。以上疗法皆以补肾健脾为治则论治AD，无论外治内治均疗效可观。

4 “先后天互资”理论探析

脾在五行中属土，居中央以灌四旁，将饮食物化为水谷精微，传输到全身各脏腑，脾的运化功能依赖脾阳推动，肾在五行中属水，肾藏元阴元阳，是一身阳气之根本，脾肾相互资助，相互促进，并非相互独立。脾为先天之本，肾为后天之本，肾精禀受于先天父母，是脑髓形成的基础，也是脾保持正常生理功能的基础。脾输布津液，升发清气调节气机，运化水谷须靠肾阳温熙。同时，脾运化水谷精微濡养肾精，脾土克肾水，脾制约着肾，促使肾维持正常生理秩序。因此补肾可以济脾，健脾可以助肾。《内经》曰：“治病必求于本。”明代医学界李中梓提出“脾肾互济同治”。脾肾均有气血之用，阴阳之变，脾肾之间的关系密切远胜其他脏腑，在生理上相互资助，在病理上相互影响。基于“先后天互资”理论运用补肾健脾法治疗AD正是针对AD脾肾不足的病机，使脾肾相互资生，达到事半功倍的效果。

5 藿苓益智方治疗阿尔兹海默病

藿苓益智方为广西中医药大学第一附属医院脑病二区治疗AD的常用经验方，该方基于“天后天互资”理论拟定，能起到补肾健脾的作用。

藿苓益智方的组成包括淫羊藿、茯苓、山药、刺五加。其中，淫羊藿味辛性温，能补肾阳，强筋骨，祛风湿。《神农本草经》云：“主阴萎绝伤，茎中痛，利小便，益气力，强志。”《神农本草经疏注》载：“淫羊藿入手足厥阴经、足少阴经，为补命门之要药。”《本草纲目》曰：“生精补髓，养血益阳，强筋健骨，治一切虚损，耳聋目暗，眩晕虚痢。”在本方中起补肾益髓，温补先天之效，为君药。现代药理学研究表明，淫羊藿苷可以增加超氧化物歧化酶水平，降低淀粉样前体蛋白、β-分泌酶的表达，减少Aβ的产生和积累，从而减弱由Aβ介导的树突和轴突的萎缩[14]。淫羊藿苷还可抑制Aβ诱导的tau蛋白丝氨酸396、404点位和苏氨酸205点位的过度磷化，从而发挥脑神经保护的作用。茯苓味甘淡，性平，能利水渗湿，健脾，宁心安神。《神农本草经》云：“久服安魂养神、不饥、延年。”《药鉴·卷二》载：“利窍宁心，除湿之圣药也。”《日华子本草》记载，茯苓能“补五劳七伤，安胎，暖腰膝，开心益智，止健忘。”药理分析表明茯苓酸类和茯苓多糖是其发挥益智作用的主要物质[15][16]。动物实验研究发现,茯苓水提物可提高海马LTP[17],增加AChE活性[18],改善东莨菪碱诱导的动物模型的空间记忆障碍。在本方中为臣药，可补益后天脾胃。山药味甘，性平，能补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。《本草纲目》：“益肾气，健脾胃，止泄痢，化痰涎，润皮毛。”《本草正》：“山药能健脾补虚，滋精固肾，治诸虚百损，疗五劳七伤。”钟灵等[19]通过随机对照试验发现山药多糖能显著提高痴呆模型小鼠脑系数、Na+-K+-ATP酶和Mg2+-ATP酶活性、以及SOD和CAT活力;显著降低MDA含量。得出结论结论:增强脑组织ATP酶活性和提高机体抗氧化能力可能是山药多糖防治老年性痴呆的作用机制之一。山药在本方中与刺五加共为佐药，先后天同补。刺五加味辛，微苦，性温，可益气健脾，补肾安神。《名医别录》记述刺五加有“补中益精，坚筋骨，强意志”的功效。王义民[20]通过动物实验发现刺五加苷E与MAO-B有强结合度，可以此为借鉴筛选MAO-B抑制剂治疗AD。张景岳有言：“人始生，本乎精血之源。人之既生，由乎水谷之养。非精血无以立形体之基，非水谷无以成形体之壮。精血之司在命门，水谷之司在脾胃，本赖先天为之主，而精血之海又必赖后天为之资。”脾生化气血，是后天之本，脾之健运，化生精微，须借肾阳之温煦，先天之肾精来源于父母，须靠后天水谷精微的充养，才可以正常发挥功能，即所谓“先天促后天，后天养先天。”藿苓益智方全方共奏补肾健脾，安神益智之效，先后天并补，达到先后天互资的效果，以濡养脑络，治疗AD。

6 小结

综上所述，病因及发病机制不明确的AD治疗研究的重大阻碍，补肾健脾法为治疗AD提供了一种新思路。在中医辨证论治指导下，基于“先后天互资”理论运用藿苓益智方治疗AD拥有广阔前景，但目前对该方的研究仍缺乏大型随机对照试验及动物试验的支持，且该方的疗效机制及单味中药的作用靶点仍不明确，有待进一步探索。