蛋白尿临床防治研究进展

2021-01-06赵雷柴程芝

世界最新医学信息文摘 2021年58期

赵雷，柴程芝

(中国药科大学中药学院，江苏南京 211198)

0 引言

蛋白尿，长期以来被认为是肾脏疾病的标志[1]，其形成主要是由于肾小球滤过屏障受损，肾小球毛细血管壁通透性增加导致的蛋白经肾小球异常滤过，以及随后近端小管上皮细胞对蛋白的再吸收受损而形成[2,3]。肾脏疾病，是指肾脏的损害，包括原发性肾脏和继发于其他脏器的病变。如IgA肾病(IgAN)是肾脏肾小球最常见的肾炎[4]；糖尿病肾病(DN)则是糖尿病的并发疾病[5]。尽管上述肾脏疾病的病因、病理、病程和发病机制各不相同，但肾纤维化、肾单位逐渐丧失和蛋白尿生成是常见的病理环节。长期大量蛋白尿可导致肾小球高灌注、高压力状态，使肾小球硬化、肾小管损伤和肾间质炎性浸润及纤维化而最终导致终末期肾病(ESRD)。ESRD患者需要通过透析或肾移植来维持生命。所以有效缓解蛋白尿，对于临床上治疗肾脏疾病具有重要意义。目前临床上常用以下几类药物缓解蛋白尿和治疗相关的肾脏疾病。

1 糖皮质激素类

糖皮质激素属于类固醇激素家族，具有抗炎和免疫抑制作用，是临床治疗自身免疫性疾病的首选药物之一，包括地塞米松、泼尼松和泼尼松龙等。

地塞米松通过免疫抗炎作用预防和治疗肾脏损害。通过抑制肾小球足细胞的凋亡，进而显著降低尿蛋白[6,7]。有研究表明，地塞米松与白蛋白合成具有剂量效应关系。当地塞米松剂量低于0.25mg/kg时，对血清和尿液中白蛋白均无显着影响，但保持其抗炎作用，临床用药应予以考虑[8]。

泼尼松是泼尼松龙的前药，由11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)激活，常用于治疗肾病综合征。肾病综合征是儿童时期最常见的肾小球疾病之一，其特征是严重的蛋白尿，低白蛋白血症和水肿。超过80%-90%的儿童肾病综合征患者使用泼尼松或泼尼松龙治疗可完全缓解[9]。尽管糖皮质激素类药物治疗某些肾病疗效显著，但仍具有一定的毒副作用。研究发现，糖皮质激素药物存在诱发和加重感染、失眠、骨质疏松、肾上腺抑制导致恶心和疲劳等不良反应[10-13]，且适用于中度蛋白尿患者。

2 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI和ARB)

肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节和维持人体血压、水、电解质的平衡，维持人体内环境的相对稳定方面起着重要作用。除了全身性RAS外，局部RAS的发生已在包括肾脏在内的多种组织中得到了证明[14]。肾脏产生的肾素将血管紧张素原(AGT)裂解为血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，然后通过位于肺内皮表面的血管紧张素转化酶(ACE)进行第二次裂解为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)[15,16]。AngⅡ在不当激活的情况下会通过激活靶细胞膜上AT1受体和AT2受体诱发肾损伤[17,18]。AngⅡ可通过刺激肾脏细胞分泌各种细胞因子等途径直接引起肾脏的损伤，亦可通过间接增加肾小球毛细血管内压造成对肾脏的损伤。

目前，使用RAS抑制剂如ACEI或ARB类药物是改善蛋白尿和延缓肾脏疾病进展的基础疗法[19-21]。ACEI能阻断AngⅠ被裂解为AngⅡ，进而改善其造成的肾脏损伤。ARB是一类非肽咪唑类衍生物，可通过阻止ATⅡ与ATⅠ受体结合，从而在受体水平阻断ATⅡ的生理效应。ACEI和ARB从以下几个方面提供肾保护作用：(1)蛋白尿的预防：缓解至正常白蛋白尿，预防微量白蛋白尿的发展，防止进展为明显的蛋白尿；(2)防止滤过功能丧失：预防肾小球滤过率(GFR)的变化，延缓血清肌酐增加和ESRD发生的时间；(3)预防结构性损伤：防止系膜扩张、肾小球硬化、肾小管间质纤维化[22]。但这两类药物具有引起血肌酐和血钾升高的副作用[23]，仅适用于轻、中度蛋白尿患者。

3 免疫抑制剂

他克莫司是一种T细胞特异性钙调神经磷酸酶抑制剂，广泛用于治疗膜性肾病、狼疮肾炎、儿童微小病变和局灶性节段性肾小球硬化等。他克莫司与免疫亲和素FK506结合蛋白-12形成复合物，可抑制钙调神经磷酸酶活性，导致IL-2转录和T细胞活化减少[24]。T细胞活化受到抑制，对足细胞有直接作用，稳定肌动蛋白的细胞骨架[25]。最近一项研究表明，在特发性膜性肾病患者6个月的治疗中，他克莫司治疗与环磷酰胺相比，具有较高的总缓解率和较低的蛋白尿水平[26]。但是他克莫司不良反应存在可能导致肾毒性和高血压的风险[27-29]。

环磷酰胺是一种烷基化药物，在肿瘤学中主要用作化疗药物。该药因其可发挥免疫抑制活性，引起细胞毒性作用增殖的淋巴细胞被用于治疗免疫介导的肾小球疾病。环磷酰胺联合糖皮质激素是诱导增生性狼疮肾炎缓解的一线治疗措施，5年死亡率从20世纪50年代和60年代的50%以上减少到近年来的不到10%[30]。然而，环磷酰胺与多种严重不良反应相关，可能会导致骨髓抑制，感染，出血性膀胱炎，不育等副作用[31-33]，因此其适应证也受到了相当大的限制。

霉酚酸酯也是一种免疫抑制剂，可阻断嘌呤的生物合成，抑制T和B淋巴细胞以及肾小球系膜的增殖[34]。霉酚酸酯广泛用于治疗原发性肾小球病，可缓解IgA肾病、特发性膜性肾病和局灶性节段性肾小球硬化中的持续蛋白尿[35,36]。有证据表明，霉酚酸酯在诱导LN患者各项肾功能缓解方面优于静脉注射环磷酰胺，并且在减少ESRD或死亡方面比环磷酰胺更具有优势[37,38]。霉酚酸酯治疗的风险是可能出现病毒感染，染如带状疱疹，巨细胞病毒等[39]。免疫抑制剂可用于缓解蛋白尿治疗肾小球疾病，但不良反应发生的风险较高，通常适用于重度蛋白尿治疗。

4 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞上的CD20抗原的单克隆抗体，因CD20抗原不在造血干细胞，正常浆细胞和其他正常组织上表达，故通过利妥昔单抗疗法选择性清除B淋巴细胞会抑制与疾病发病机制有关的自身抗体的产生，而没有非特异性免疫抑制的毒性[40]。Remuzzi G等人在8位对长期ACEI治疗无反应的特发性膜性肾病患者中首次测试了利妥昔单抗的安全性，结果显示利妥昔单抗治疗耐受性良好，可显著降低蛋白尿[41,42]。之后利妥昔单抗广泛应用在各种肾病的治疗当中，如膜性肾病、IgA肾病、成人与小儿肾病综合征等[43-45]。最近的研究表明，利妥昔单抗在膜性肾病患者的治疗中可长期维持缓解蛋白尿长达24个月[45]。利妥昔单抗治疗的局限性可能在于药物成本较高，体重为70公斤的患者服用375mg/m2剂量的利妥昔单抗，花费可达3100欧元[46]。

5 中药

中药治疗某些肾脏疾病具有临床疗效好、副作用小、安全性高等优点，近年来也受到了越来越多的关注。其中，黄葵胶囊经国家食品药品监督管理局批准为国家中药三类新药，用于治疗慢性肾炎。黄葵，又名黄蜀葵花，是锦葵科(Malvaceae)植物黄蜀葵Abelmoschus manihot(L.)Medik.的花冠。黄蜀葵花用于治疗泌尿系统疾病记录的最早见于《嘉祐本草》：“治小便淋及催生，又主诸恶疮脓水久不瘥者，作末敷”。动物研究表明，黄蜀葵花可以改善单侧肾切除合并链脲佐菌素(Streptozocin，STZ)诱导的糖尿病肾病大鼠肾小球硬化和肾小管上皮细胞转分化程度，并能减轻蛋白尿[47-49]。此外，陈香美院士领衔的一项前瞻性，多中心随机对照临床试验表明黄葵胶囊降低尿蛋白的效果显著，效果优于临床一线用药ARB类药物氯沙坦钾片[50-52]。至此，临床实验和动物实验数据均显示黄葵胶囊具有降低尿蛋白的作用。最近的研究表明冬虫夏草和黄芪等中药也具有缓解蛋白尿的作用，但仍需进行更深入的药效物质基础和作用机制研究[53-56]。