抗血栓治疗引起出血并发症的研究进展

2021-01-06天津市静海区医院301600王伟

首都食品与医药 2021年16期

天津市静海区医院（301600）王伟

通常情况下，人体存在动态平衡且复杂而完备的抗凝与止血机制，机体在正常情况下既不会发生溶血反应而出血，也不会发生血液凝固而形成血栓[1]。当机体发生疾病或启动凝血机制后，血管内的凝血因子被激活，形成连锁反应，导致血小板聚集，因为血栓形成，进而阻塞血管导致供血区域组织发生缺血性损伤，甚至发生坏死[2]。根据解剖部位可以分为脑梗死、心肌梗死等。及早发现血栓栓塞性病变，并及时进行溶栓治疗时挽救濒死组织的重要方法。但溶栓治疗是一把双刃剑，在治疗疾病（栓塞）的同时也增加了出血的风险。如何在保证抗凝效果的同时减少出血危险性是临床一个亟待解决的重要问题[3][4][5]。因此，本文对目前临床上应用的常见抗凝药物抗血栓治疗过程中发生出血风险的相关因素、出血机制、出血特点及相应的治疗进行一简要综述，以期为临床药物合理应用提供一定的参考和依据。

1 抗血栓药物作用机制及副作用研究

目前，临床上应用最为广泛的抗凝、抗血小板药物为阿司匹林。阿司匹林是水杨酸制剂，最早用于解热镇痛。但后续研究发现它在机体内具有多种生物学功能，其中一项重要的药理学为抗血小板聚集。当体内摄入一定量的阿司匹林后，可通过抑制COX2进而影响体内花生四烯酸及TXA2的合成[6][7]。后者在血栓形成过程中是不可或缺的因子。同时，阿司匹林还可抑制COX1，而COX1被抑制后，胃黏膜表面的前列腺素合成也同时被抑制，进而降低了其对胃黏膜的保护作用，由于胃黏膜在酸性条件下容易发生溃疡，从而增加了胃出血的风险[8]。同时，阿司匹林为水杨酸制剂，本身就是酸性药物，摄入后也会增加胃内的酸性条件，从而增加溃疡风险。同时已有动物学相关报道显示，阿司匹林抑制血小板聚集后，溃疡面内微血管生成及修复亦可受到影响，从而增加了溃疡愈合的时间，导致溃疡出血的风险显著增加[9]。近年来，阿司匹林已被制备成肠溶片，其主要在小肠内溶解吸收，大大降低了其因为胃溃疡出血的风险。

氯吡格雷是临床上另一个应用较为广泛的抗凝药物，其与血小板联合应用的情况下，患者发生溃疡出血的风险显著增加，其机制与抑制血管内皮因子有关。氯吡格雷抑制溃疡编码新生血管内皮的形成，从而导致微血管生长缓慢，进而增加出血风险[10]。相关流行病学研究显示，对患者采取双抗治疗的4周内发生较大出血和轻微出血的概率为1.3%和3.3%。长期应用双抗超过1年，其重大出血事件的发生风险显著增加[11]。因此，临床上在应用双抗治疗血栓疾病或预防血栓发生时应权衡利弊，根据患者具体情况和风险评估决定抗凝方法，使患者最终从抗凝治疗中获益。

2 抗血栓治疗引起出血的因素和特点

既往研究发现，在应用抗血栓治疗的过程中，发生出血的患者往往具备一定的临床或生物学特征，如年龄较高，酒精摄入史，吸烟史，A型血患者，既往有胃溃疡病史等[12]。部分出血患者同时合并有肝肾功能异常、心功能减低等。具有这些因素的患者应用抗凝药物时，其发生出血的风险显著增加。目前国内对于需要进行抗血小板治疗的患者推荐使用CRUSADE出血风险预测模型[13]。在该模型中，列举并筛选出了抗血小板期间发生出血风险的高危因素，对这些高危因素进行控制或存在多个高危因素的患者进行密切监测或更换其他抗凝药物可显著降低患者服药期间发生出血的风险。

对于不可转复的长期房颤患者，应常规进行抗凝治疗，患者在长期口服抗凝药物可显著降低附壁血栓脱落造成的梗塞性病变的发生风险。但长期服用抗凝药物的同时也无疑增加了重大出血事件发生的风险。权衡出血与梗死的风险是房颤抗凝治疗成功的关键。目前对于评估房颤抗凝出血风险大多采用HAS-BLED评分标准，积分≥3分者存在较高的出血风险，对于此类患者长期抗凝应持谨慎态度，必要时可考虑射频消融治疗，将房颤消除。此类房颤患者在抗凝中一旦发生重大出血事件（脑出血、消化道出血）等，往往预后较差。

3 抗血栓药物临床合理应用研究

喻征蔚[14]对阿司匹林与脑出血的危险性进行研讨，研究255例短暂性脑缺血发作与腔隙性脑梗死患者治疗情况，服小剂量阿司匹林（25～100mg/d）的观察组与不服阿司匹林的对照组脑出血发生概率无明显差别（P＞0.05）。服中大剂量阿司匹林（300～900mg/d）的观察组与对照组的脑出血发生概率有明显差别（P＜0.05）。Benavente等[15]报道也认为对脑缺血或脑梗死患者而言，应用小剂量阿司匹林在二级预防中不仅有效，而且可降低脑出血发生率，但服用较大剂量者或服用时间超过28个月者会增加脑出血发生的危险性。因此脑血管疾病预防治疗中，应当应用小剂量阿司匹林进行二级预防，既有效避免脑血管病发生，又有效避免脑出血发生。国外文献也显示小剂量阿司匹林的服用可以使血小板功能受到抑制，但随着抗血小板或抗凝强度的加大，出血的风险亦随之增加[16]。

4 抗血栓药物引起出血的治疗

抗血栓药物导致出血，应选用PPI、H2RA及胃黏膜保护剂，其中PPI为首选。因其可强效持久抑酸，快速促进血小板聚集。冠脉介入治疗的患者，如发生活动性出血，则需要停用直至症状稳定。胃内pH值上升，胃蛋白酶活性下降，具有胃黏膜保护作用。胃内pH值上升可促进血小板聚集，从而起到预防上消化道出血作用[17]。