二次肾移植术后原左肾癌一例并文献复习

韦亨，张更，武国军

（1.西安医学院，陕西 西安 710068；2.空军军医大学第一附属医院，陕西 西安 710032；3.西安市人民医院，陕西 西安 710004）

0 引言

在过去几十年里，肾移植技术和各种免疫抑制剂不断发展，使得肾移植术后人/肾生存期大幅度延长，伴随而来的是肾移植患者恶性肿瘤发病率高于一般人群，有文献报道总发生率为一般人群的2～10倍，某些情况下甚至高达100倍。肾移植术后恶性肿瘤相关方面的报道很多，而作为相对小的群体，国内关于二次肾移植患者术后恶性肿瘤患者的报道较少。本文总结一例二次肾移植术后原左肾恶性肿瘤患者相关情况，结合国内外文献，以期对二次肾移植术后原肾恶性肿瘤及相关诊疗提高认识[1]。

1 病例介绍

患者女性，1950年8月11日出生。2003年6月因慢性肾功能不全行同种异体肾移植术，移植肾置于右髂窝。术后1周内血肌酐水平恢复正常，术后长期使用他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松的三联免疫抑制剂方案。2011年11月复查时发现血肌酐超过正常值，最高上升至438μmol/L，诊断为移植肾功能不全，恢复血液透析。恢复血液透析25个月后，于2013年12月再次接受同种异体肾移植术，二次移植肾置于左髂窝，未切除初次移植肾。术后9 d血肌酐水平恢复正常，术后继续长期使用他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松的三联免疫抑制剂方案。2014年5月复查时行B超检查提示：原左肾下极可见一2.3 cm×1.8 cm的低回声区，边界尚清楚，形态尚规则。进一步查超声造影提示：原左肾低回声区呈“快进快退”造影模式，考虑肾癌。即行后腹腔镜下左肾根治性切除术，切除原左肾及上段输尿管、左肾门淋巴结。术后病理回报：左肾透明细胞癌，肾门淋巴结未查见转移癌。病理分期T1aN0M0。术后免疫抑制剂方案同术前。2019年4月因多器官功能衰竭死亡。术后至死亡未发现肿瘤复发和转移。

2 分析讨论

同种异体肾移植目前全世界公认的终末期肾病治疗措施之一。随着免疫抑制剂的不断更新和相关临床经验的积累，肾移植术后患者生存质量和预期寿命不断提高，随之而来的是一些肾移植术后的远期并发症，如心血管系统疾病、中枢神经系统疾病及恶性肿瘤等。其中恶性肿瘤已逐渐取代排斥反应等其它术后并发症，成为肾移植术后患者主要死因之一。据统计，肾移植术后恶性肿瘤的危险性较同龄的普通人高出3～5倍，某些肿瘤甚至高达100倍。这类患者的肿瘤发病年龄也较普通人群有所提前[2]。

世界各国均对肾移植术后恶性肿瘤的常见部位和类型有过大量报道，不同地区的数据差异较大，各中心之间的研究结果也有所不同。总体来看，欧洲以皮肤癌最为常见，约占26.4%～45.5%；北美以皮肤癌和淋巴瘤多见，分别约为49.9%和17.2%，而韩国和日本分别以肾癌和消化道肿瘤最为多见，分别占32.6%和28.8%，我国大陆及台湾地区以泌尿系统肿瘤为主，约占33.3%～43.5%。这样大的分布差异，有学者认为种族、地理环境及生活习惯等因素有关。

我国肾移植术后恶性肿瘤以泌尿系统肿瘤最为常见，据王超等人的统计，我国南北方肾移植术后发病率最高的恶性肿瘤均为泌尿系统恶性肿瘤，北方高于南方，差异可能与气候及生活习惯关系密切。我国肾移植术后泌尿系统恶性肿瘤高发原因除了前文提过的共同因素外，目前已知的还有以下几个方面：①长期透析后引起的后天性多囊性肾萎缩容易致癌；②透析膜的长期化学性刺激；③缺少了尿液对泌尿系统的持续冲刷，导致尿毒素的长期慢性刺激；④长期服用镇痛药物及含有马兜铃酸成分的中草药及中成药，这一点在我国尤其常见；④BK多瘤病毒的感染。

我国的肾移植术后泌尿系统恶性肿瘤中，最常见的是尿路上皮癌，其次变是原肾癌，发病率为正常人群的5倍以上。国内外有许多肾移植术后原肾癌的研究，不过二次肾移植术后原肾癌相关报道较少，笔者认为这与二次肾移植患者本身数量少有关。虽然有较高的发病率，但是群体数量不足。由于肾源紧张、经济条件和患者本身因素，接受二次肾移植的患者本身就是少数群体。Zuhal等人报道，美国二次肾移植数量占肾移植总量的13%～15%，而欧洲的这一数字为5%。在我国一些单中心研究中，二次肾移植占比也没有超过10%[3]。

肾移植术后恶性肿瘤的发生发展形式有以下3种：①传播性肿瘤：来源于器官供者；②来源于器官受者自身；③移植后新发肿瘤。随着技术的进步及器官移植前对供者和受者筛查的标准日益严格，较前两种情况，移植术后新发肿瘤占到了大多数。目前认为，肾移植术后恶性肿瘤相关可能因素有：①免疫抑制剂本身具有的致突变、畸变或致癌作用；②使用免疫抑制剂时，免疫系统的免疫监视功能发生障碍；③长期免疫抑制，免疫低下时易造成病毒感染，某些病毒与肿瘤的发生发展密切相关；④年龄因素。接受肾移植时年龄≥45岁的病例日后发生肿瘤的危险性增大。

有研究指出肾移植术后恶性肿瘤发生率随带肾生存时间延长而增加，这其中最主要因素即为长期的免疫抑制治疗。肾移植术后免疫治疗超过10年，恶性肿瘤的发生率将大大提高，10年发生率达15%～20%，20年发生率达40%，成为长期带肾存活者的最大威胁之一。

对于各种因素引起的移植肾失功患者来说，恢复透析会导致生活质量下降，而接受二次移植较恢复透析有更好的存活率，接受二次移植是他们最好的治疗选择。来自韩国的一项对3000余例首次肾移植和二次肾移植患者的匹配分析研究结果显示，受者年龄、供者年龄、男性性别和使用的免疫抑制剂显著影响患者存活。然而，再次移植对患者存活没有影响。因此，在第一次和第二次肾移植之间，患者移植物存活率、患者存活率没有显著差异。德国的一项研究甚至表明，三次或三次以上肾移植后的患者存活率与第二次肾移植受者无统计学差异。故理论上来说，二次肾移植患者普遍较一次移植患者有更长带肾生存时间，移植物的存在使得免疫抑制治疗必不可少，以其为代表的恶性肿瘤相关发生因素作用时间也随之延长，也使得恶性肿瘤的发病率随生存时间延长而增加。本文病例患者移植肾在首次移植7年5个月后失功，又恢复了2年1个月的透析后接受二次移植，至5个月后复查发现原左肾恶性肿瘤为止，期间一直使用他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松的三联免疫抑制剂方案，持续时间超过10年。我们认为长期的免疫抑制剂使用是其发生恶性肿瘤的一个重要因素[4]。

原肾癌作为肾移植术后较为常见一种的泌尿系统恶性肿瘤，其发病率约为正常人群的5倍以上。所以如何及时筛查成为一个关键问题，但目前国际上还未达成共识，很多中心建议定期复查CT或超声。本中心认为，CT检查想要明确恶性肿瘤情况，需行增强CT，而造影剂的代谢会对肾功能产生负担，故建议术后定期复查超声，有必要时行超声造影检查进一步明确病变，同样能够达到帮助诊断的目的。本例患者就是如此发现原左肾病变并及时接受手术治疗，相较之下有着便捷、迅速、经济以及无辐射等优点。肾移植术后定期的对于原肾的超声复查对于患者及时发现并治疗相关病变有很积极的意义[5]。

关于肾移植术后原肾癌的治疗，现有的报道中，认为无论新发肿瘤大小、位置、深度，均推荐行根治性原肾切除术，目前本中心首选后腹腔镜下的原肾根治性切除术，创伤小，出血少，感染几率降低，患者术后恢复快。据统计，肾移植术后原肾癌接受原肾根治性切除的患者，术后5年生存率在80%以上，而术后5年内死亡原因主要为心血管系统疾病、严重感染等其它因素。前文病例二次移植术后患者术后生存4年11个月，死因为多器官功能衰竭，未发现肿瘤的复发及转移。

对于发现及时，符合手术条件的患者，应当积极接受手术，切除原肾。而对于发现转移，不符合手术指征或不能耐受手术的患者，仍要采取其他方式，积极治疗。目前已经可以确定肾癌对于常规的化疗及放疗都不敏感。也有很多普通肾癌患者目前应用的靶向药物治疗和免疫检查点抑制剂应用于肾移植术后患者的研究报道。关于靶向药物，Klatte等研究认为，对于已经有远处转移或不能手术的原肾恶性肿瘤，仍可以积极使用培唑帕尼、舒尼替尼、依维莫司等靶向药物治疗。但需要指出的是，此类药物虽然已被证实可以应用，但其在肾移植术后恶性肿瘤患者中应用的安全性和有效性仍需进一步评估，所以应用中需注意个体化差别，关注不良反应，及时调整或停止用药。免疫检查点抑制剂是近年来在肿瘤治疗方面带来突破性进展的新型治疗方法，也有专家对其在肾移植术后患者人群的应用做了大量研究。T细胞介导的细胞免疫在抗肿瘤过程中至关重要，免疫检查点可能关闭正常T细胞的活化，而免疫检查点抑制剂可恢复T细胞杀伤力，在普通患者的多种实体肿瘤中表现出良好的疗效和安全性。免疫检查点抑制剂的作用靶点主要包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白-1（PD-1）、程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）等。目前已知的相关机制有：①免疫检查点抑制剂可增强抗肿瘤免疫应答；②阻断免疫检查点有引起免疫排斥的风险；③免疫检查点抑制剂的作用靶点较免疫抑制剂的作用靶点更为上游；④常用免疫抑制剂与免疫检查点抑制剂相互影响。结合以上机制，肾移植术后恶性肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂治疗可能发生以下两种临床不良结局：一是发生免疫排斥导致移植物抗宿主病；二是治疗效果不理想，甚至让肿瘤进展加速。免疫检查点抑制剂在肾移植术后恶性肿瘤患者的治疗中仅有数项小样本回顾性研究，既有发生免疫排斥或加速肿瘤进展而死亡的病例，也有治疗有效且未发生免疫排斥的病例。Manohar等回顾性分析了44例肾移植术后肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂治疗的情况，其中1例因肿瘤来源于供者而行移植肾切除，18例（41%）发生急性免疫排斥反应，未发生免疫排斥的25例中有14例患者（56%）肿瘤出现了进展。Lai等的一项回顾性研究纳入了22例肾移植术后恶性肿瘤患者，其中4例患者应用程序性死亡蛋白-1（PD-1）抗体治疗后产生了理想的治疗效果，即无免疫排斥反应的抗肿瘤免疫。该研究结果提示22.7%的肾移植术后患者接受免疫检查点抑制剂治疗可能安全有效，但未发现既有助于抗肿瘤治疗达到最佳效果又能维持肾移植患者移植耐受的理想药物组合。疗效差异的机制、肾移植术后恶性肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂治疗的可能性、免疫抑制剂和免疫检查点抑制剂之间的相互影响都是困扰医生的临床难题。肾移植术后恶性肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂治疗后有少数发生理想应答，应积极探索科学合理应用免疫检查点抑制剂治疗肾移植术后恶性肿瘤患者的可能。受限于小样本回顾性研究，且肾移植后患癌时间、肿瘤类型、基础疾病等均对免疫检查点抑制剂的疗效和安全性存在极大影响，故现阶段不推荐在临床中常规应用免疫检查点抑制剂治疗肾移植术后恶性肿瘤患者，需要谨慎评估治疗中受益的可能，并进一步观察疗效与安全性，探索有效的药物组合[6]。

目前，国内外仍普遍采用的免疫抑制剂维持治疗方案是以钙神经蛋白抑制剂为基础的三联免疫抑制方案，即他克莫司或环孢素A联合一种抗增殖类药物加糖皮质激素。他克莫司与环孢素A同为钙神经蛋白抑制剂，可以上调转化生长因子的表达，从而促进肿瘤的浸润、转移及复发。据研究报道环孢素A还有直接致癌作用，并且使用计量有关，正常剂量环孢素A较低剂量环孢素致癌风险增大。免疫抑制剂的使用虽然是肾移植术后恶性肿瘤的重要发生因素，但即使已经确诊恶性肿瘤，也不能停止使用。因为停用可能很快引起免疫排斥反应，影响移植物及受体的存活。一些关于肾移植术后肾癌的研究认为：对于不适合手术的患者，适当调整或减少免疫抑制剂可能获益，以期能够使恶性肿瘤的进展减缓；而能够手术的患者，不建议因手术而对免疫抑制方案做大的调整，仍根据其血药浓度的变化再行调整。对于肾移植术后罹患恶性肿瘤患者来说，理想的免疫抑制剂是既能够预防免疫排斥反应，又能治疗肿瘤。西罗莫司作为一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白受体抑制剂，不仅在预防和治疗移植排斥反应方面能发挥作用，而且在控制慢性移植物血管病和预防、治疗移植后肿瘤方面也能获得较好的疗效，越来越多地被临床应用于肾移植术后新发恶性肿瘤的患者身上。不过，有报道称，使用西罗莫司有增加伤口并发症的风险，包括脂肪液化、伤口感染和切口疝等，因此接受手术治疗的患者因注意其围手术期的使用[7]。

3 结论

综上所述，肾移植术后患者恶性肿瘤发病率远高于普通人群，我国肾移植术后恶性肿瘤以泌尿系统肿瘤最为常见，其中第一位为尿路上皮癌，第二位为原肾癌。免疫抑制剂的长期使用是肾移植术后恶性肿瘤发生和发展的重要因素。由于接受二次肾移植的群体数量较小，故二次肾移植术后恶性肿瘤相关报道较少。二次肾移植患者较一次肾移植患者生存率并无明显差异，故二次肾移植术后患者普遍生存周期更长，恶性肿瘤的发病因素作用时间更长，恶性肿瘤发病率也随之增高。原肾癌是肾移植术后较常见的泌尿系统恶性肿瘤，建议术后常规复查超声，发现疑似病灶可选择手术治疗，目前更多推荐后腹腔镜下原肾癌根治术，围手术期不建议调整免疫抑制剂方案。不能手术的可选择靶向药物治疗，要注意药物不良反应，适当调整或减少免疫抑制剂可能获益，减缓恶性肿瘤进展。免疫检查点抑制剂目前不推荐作为肾移植术后恶性肿瘤的常规治疗方式。西罗莫司具有预防免疫反应和对抗肿瘤的双重作用，不过需注意其给手术患者带来的并发症。