APP下载

分化型甲状腺癌靶向治疗药物研究新进展

2021-01-06天津市公安医院300042徐世新王辉张培钢

首都食品与医药 2021年12期
关键词:难治性甲状腺癌靶点

天津市公安医院(300042)徐世新 王辉 张培钢

甲状腺癌属于内分泌系统常见肿瘤,发生于甲状腺滤泡上皮,主要临床表现为无痛性颈部结节及肿块等,随着疾病的持续进展,会导致多系统功能受累,严重影响患者健康。近年来,在各种因素影响下该病发病率明显上调,虽然有学者认为,该病发病率的上调与临床医学诊断技术发展及甲状腺球蛋白等生物标志物的发现有密切联系,而非真性发病率上升,但每年该病死亡率呈逐年增加趋势。根据病理类型甲状腺癌可分为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、未分化癌、髓样癌,其中甲状腺乳头状癌与甲状腺滤泡状癌较为常见,属于未分化型甲状腺癌,通过积极治疗,多数患者可取得显著疗效,因此该病生存率较高[1]。而极小部分存在放射性元素抵抗或出现远处转移等情况,患者因缺乏有效治疗手段,导致远期生存率较低。近来随着临床分子生物学的深入研究,针对甲状腺癌的治疗发现了许多药物分子作用靶点,并研发出有效的靶向治疗药物,从而为难治性甲状腺癌的治疗提供新思路,延长患者生存周期,使其生活质量得到显著改善。本次研究对分化型甲状腺癌的靶向治疗药物研究新进展进行综述。

1 发病机制

近年来随着临床不断研究,对甲状腺癌诊断及治疗进入全新分子时代。研究发现,甲状腺癌的发生与基因、蛋白相关,其中血管内皮生长因子最具代表性,从生物学角度来讲,对甲状腺癌的发生、发展、转移等进行有效调控。

1.1 血管生成因子 肿瘤疾病生长、转移过程中新血管的生成具有重要作用,而新血管的生成受到血管内皮细胞生长因子(VEGF)的调控,通过调控VEGF信号通路可以对血管内皮细胞增殖、迁移、细胞通透性等进行调节,因此在临床治疗中通过有效的药物将VEGF信号通路予以阻断,可抑制肿瘤新血管的生成,从而实现抗肿瘤的作用[2]。故VEGF靶向药物可通过VEGF信号通路阻断对生成新血管过程抑制,进而发挥抑制肿瘤细胞的作用。

1.2 BRAF/RAS基因突变 BRAF是MAPK(是信号从细胞表面向细胞核内部的传导的重要传递者,丝裂原活化蛋白激酶)信号传导通路的重要组成部分,可以调控肿瘤细胞生长与增殖。BRAF蛋白主要功能是向下游传递细胞膜信号,一般该蛋白在信号传递时处于活性状态,一旦发生突变会处于持续活性状态下,使肿瘤细胞中MEK-ERK通路被持续性激活,进而细胞生长与发育失调,最终形成肿瘤。RAS主要功能是将细胞膜受体信号向细胞内传递,直接关系到细胞的增殖与凋亡。HRAS与NRAS基因是甲状腺癌患者最为常见的基因突变,基因突变后导致RAS蛋白处于持续激活状态,细胞异常生长。

1.3 RET/PIC与PAX8/PPARγ染色体重新排列 RET原癌基因发生到位和易位重排后,会持续性激活络氨酸蛋白酶功能区,进而MAPK、P13K信号通路发生活化,从而形成癌细胞。分化型甲状腺癌患者有30%~40%存在RET/PIC基因重排情况[3]。因此,通过对RET编码的络氨酸蛋白酶活性的抑制,可将RET信号传导阻断,进而对肿瘤生长进行抑制。分化型甲状腺癌患者有30%~35%存在PAX8/PPARγ基因重排,而甲状腺滤泡性腺瘤中发生发生率为2%~13%[4]。

2 分子靶向肿瘤药物及疗效分析

2.1 索拉菲尼 索拉菲尼属于多靶点络氨酸激酶口服制剂,是首个通过合成能够对BRAF激酶抑制的双芳基尿素类激酶抑制口服药物。通过研究甲状腺癌患者BRAF具有较高的突变率和活性,利用多靶点络氨酸激酶药物可以对BRAF抑制,从而阻碍肿瘤细胞的生长。索拉菲尼药物还能对血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体β的活性抑制,发挥抑制肿瘤心血管及促进肿瘤凋亡的作用,故对肿瘤疾病的治疗具有重要的作用。同时低剂量索拉非尼可以对膜受体RET蛋白有效抑制,该药物对多个靶点作用,通过不同作用途径,在分子水平上发挥作用。通过临床试验观察索拉菲尼疗效[5],根据随机双盲原则,对晚期碘难治分化型甲状腺癌患者,以1∶1比例分组,分别给予索拉非尼与安慰剂治疗,通过研究发现,索拉非尼组中无病生存期明显高于安慰剂治疗组,同时索拉非尼组肿瘤缩小率明显高于安慰剂组。通过临床观察发现,该药物常见不良反应有皮疹、脱发、手足综合征等。

2.2 阿西替尼 阿西替尼属于多靶点络氨酸激酶口服制剂,可以对VEGFR选择性抑制,也可以对c-KIT、PDGFR-β发挥抑制作用。在对阿西替尼临床疗效评估的研究[6],局部进展性碘难治性分化型甲状腺癌入组临床实验受试者10例,服用阿帕替尼,经过随访后发现甲状腺球蛋白水平显著下降,平均下降率达到60%,最高至90%,可见该药物血清疗效好,反应迅速;靶病灶长度在治疗8周内,表现为快速下降趋势,平均下降率高达42%,最高至60%,此后表现为稳定趋势,在停药后疗效影响不大。

2.3 阿帕替尼 阿帕替尼该药品为首个被认证为晚期胃癌标准化疗失败后的抗血管生成靶向治疗的小分子药物,能够明显延长患者生存周期,提高治疗依从性。对阿帕替尼临床疗效及安全性评估研究中发现[7],进展性碘难治性甲状腺癌患者73例,饭后半小时阿帕替尼750mg,每日一次,后期通过随访检测发现,在治疗后靶病灶直径明显低于治疗前,同时机体甲状腺球蛋白水平从基线(198.3±48.56)ug/L下降至治疗一个月后(104.5±15.9)ug/L、2个月后(68.7±5.8)ug/L;疗效评价部分缓解占93.2%,病情稳定占6.8%,疾病控制率高达100%,客观缓解率达到93.2%,观察常见不良反应有腹泻、高血压、手足综合征等,未出现严重不良反应。进展性碘难治性甲状腺癌应用阿帕替尼治疗疗效确切,安全性好。

2.4 舒尼替尼 舒尼替尼为多靶点多RTK抑制剂的一种,由辉瑞公司研制,可以对VRGFR、c-KIT、RET/FTC等发挥作用,作为为一种小分子药物,可以对RET、VEGFR2、成纤维细胞受体1等抑制。经过临床实验研究[8],对33例放射性碘难治晚期分化型甲状腺癌患者,应用舒尼替尼治疗得出结果,部分缓解率为28%,其中病情维持稳定者占46%。通常舒尼替尼给药剂量为每天50mg,如果患者发生不良反应或机体不耐受,可对给药剂量进行适当调整。常见不良反应有手足综合征、腹泻疲劳、白细胞下降等。

2.5 沙利度胺 沙利度胺最先作为镇静剂与止痛剂在德国上市,随着深入研究发现,该药物抗炎、免疫、抗血管生成等药理特性在临床疾病治疗中可取得良好的效果。通过对沙利度胺疗效实验评估发现[9],对36例碘抵抗性快速进展甲状腺癌患者,应用沙利度胺,结果显示存在统计学意义的患者共计28例,部分缓解占18%,病情稳定占32%,可能在实际应用中其临床疗效更高。原因是在研究中有部分患者因嗜睡、疲劳等不良反应无法持续治疗,因此对总体药效造成影响。

2.6 其他靶向药物 如罗格列酮,该药物为过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动药物,对甲状腺的生长抑制,同时提高甲状腺特异性标志物的水平[10]。通过对药物Ⅱ试验研究发现,该药物可增加碘抵抗性甲状腺癌的碘摄取量,通过持续4周口服给药,每天4mg,在4周后调整剂量到8mg,同时配合低碘饮食与放射性碘131治疗,得出结果,部分缓解率占25%,病情稳定占15%,持续进展占60%,疗效并不理想。还有XL-184、组蛋白去酰化酶制剂等药物仍在药物试验中。

分化型甲状腺癌预后良好,多数患者经治疗后可治愈,但对于极少数晚期难治性甲状腺癌,采取传统治疗手段,临床疗效并不理想。随着临床对甲状腺癌发病机制的不断深入研究,发现较多药物作用靶标,而基于靶标和甲状腺癌发病机制所研发的靶向药物为难治性分化型甲状腺癌治疗提供了新的希望[11]。如多靶点络氨酸激酶抑制剂,该药物应答率高,对患者生存周期的大幅度延长可发挥显著价值,但目前多数药物尚在试验阶段,仅有两种药物可用于放射性碘治疗或手术治疗后无效的进展期难治性甲状腺癌患者中,目前取得良好的成效。但随之发现药物毒副作用问题较为突出,部分患者在治疗中需要降低给药剂量,甚至出现机体不耐受情况,从而停止治疗,最终对整体疗效造成影响。故临床需进一步深入研究,探索更为高效、安全的靶向治疗药物,为难治性分化型甲状腺患者治疗提供新路径。

猜你喜欢

难治性甲状腺癌靶点
甲状腺癌“低位领”式与“L”型切口淋巴结清扫术的比较
维生素D受体或是糖尿病治疗的新靶点
如何治疗难治性哮喘(上)
如何治疗难治性哮喘(下)
如何应对难治性高血压?
分化型甲状腺癌切除术后多发骨转移一例
分化型甲状腺癌肺转移的研究进展
肿瘤免疫治疗发现新潜在靶点
护理干预在降低甲状腺癌患者焦虑中的应用研究
阿立哌唑与利培酮在难治性精神分裂症治疗中的应用