地中海贫血铁过载治疗进展

朱玲，王小超，刘巧庆，周威威，祖贝尔·侯赛因,穆罕默德·阿萨德·纳瓦兹

(1.右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000；2.右江民族医学院附属医院血液风湿科，广西 百色 533000；3.中南大学湘雅三医院血液内科，湖南 长沙 410000；4.中南大学湘雅第一医院普外科，湖南 长沙 410000)

0 引言

地中海贫血是珠蛋白链基因表达功能异常的遗传病，地中海贫血治疗方式有输血、铁螯合、异体造血干细胞移植(HSCT)、基因治疗、脾切除术等。输血和铁螯合是目前治疗地贫的主要方法，部分患者需终生依赖输血及铁螯合来维持生命；异体造血干细胞移植是目前唯一治愈该疾病的方式，但是仅有小部分的患者可以有合适的捐赠者；人们一直在研究基因治疗方法治愈单基因血液遗传病，可有望替代造血干细胞移植，如果成功有更多患者受益[1]。

输血治疗取决于疾病的类型和严重程度。根据严重程度和是否需要定期输血将地贫分为输血依赖地贫 (TDT) 和非输血依赖地贫 (NTDT)，目前 TDT 治疗包括定期输血和铁螯合以防止铁相关的器官毒性。NTDT 患者不需要输血或只是偶尔需要输血；然而，由于慢性贫血导致肠道铁吸收增加，他们也会出现铁过载[2]。

1 铁过载的特点

1.1 输血依赖地贫 (TDT)铁过载的特点

TDT 患者需要长期输注红细胞才能生存。输血铁过载与输血次数直接相关。1 个单位血含有约 200~250 mg 的铁。一般来说，接受超过 10~20 个单位的血液的患者处于铁过载的显著风险中[3]。由于输注的红细胞最终会衰老，并被脾脏和肝脏的巨噬细胞清除，由于没有生理排铁方式，因此持续输注红细胞是 TDT 患者铁过载的主要原因。所以定期输血和铁螯合疗法是TDT 患者管理重点。

1.2 非输血依赖地贫 (NTDT)铁过载的特点

NTDT 的铁过载可能由多种因素介导，包括无效红细胞生成增加、缺氧和抑制肝脏中铁调素合成[4]。铁调素是一种在肝脏中产生的肽类激素，在铁稳态中起着至关重要的作用。严格调节血清铁水平，以确保血红蛋白合成过程中铁的足够供应，而不会发生铁过载[5]。铁调素通过结合肠细胞中的铁转运蛋白，降解铁转运蛋白抑制铁的吸收，所以在铁调素合成减少的条件下铁吸收增加[6]。NTDT 的铁过载主要是因为铁吸收增加，零星输血也直接导致铁的进一步积累。NTDT 无效造血和长期慢性贫血会引起EPO 的分泌增加，会加重无效造血，这两者都会降低铁调素的合成，从而增加膳食铁的吸收[7]。

2 铁过载的治疗

2.1 螯合剂治疗铁过载

螯合治疗是指螯合过多的铁离子的驱铁治疗，去铁胺是输血铁过载的首选治疗方法[8]。铁螯合的时机为开始输血两年后、血清铁蛋白水平大于1000 mcg/L 或肝铁浓度(LIC)大于3 mgFe/g 时开始螯合。输血依赖地中海贫血的铁过载不同器官中的积聚程度不同，不同个体铁过载的严重程度不同，这进一步影响铁螯合剂类型选择[6]。需要了解每种螯合剂的特点。

2.1.1 去铁胺(DFO)

DFO 螯合游离铁、含铁血黄素和铁蛋白生成铁胺络合物，结合形式的DFO 通过尿液或胆汁排出体外，如果在肝细胞中发生螯合，该化合物会随胆汁排泄，当与血浆或其他组织中的铁发生螯合时，则由肾脏排泄。皮下给药是首选，推荐剂量为每周给药4-5 天，每天约40-60mg/kg。如果是严重并发症则可静脉给药，标准剂量为50-60mg/kg/d 或5-15mg/kg/h，使用留置导管进行24h 输注。主要的不良反应为感音神经性听力损伤和视网膜病变。所以在使用过程中应该6 个月左右行眼底检查及听力检测，大部分仍由肾脏排泄应该在用药过程中密切监测肾功能；因其给药途径、用药频率及去铁胺口服吸收较差，所以依从性较差[9]。DFO 细胞膜通透性欠佳，难以进入细胞内，尤其是心肌细胞，主要清除循环中的铁[10]。

2.1.2 去铁酮(DFP)

DFP 是一种可口服的铁螯合剂，去铁酮主要通过葡萄糖醛酸化作用在肝脏中代谢为水溶性更强的复合物，随后从尿中排出。推荐剂量为 25-33 mg/kg，每日3 次。副作用包括恶心、腹痛、关节痛和中性粒细胞减少症。严重的不良事件包括粒细胞缺乏症所致的感染。建议每周监测血常规[11]。DFP具有膜通透性，能通过脂质双分子层，可清除细胞内铁[10]。

2.1.3 地拉罗司(DFX)

DFX 是一种可口服的铁螯合剂，它对三价铁具有选择性并以高亲和力结合铁。地拉罗司结合两个铁分子，在肝脏代谢后通过葡萄糖醛酸化作用从粪便中排出。推荐的初始剂量为每天10-20 mg/kg。副作用包括腹泻、恶心、腹痛、头痛、头晕、皮疹和血清肌酐升高。不常见但潜在的严重副作用是肾功能衰竭、胃肠道出血、骨髓抑制和超敏反应、史蒂文斯约翰逊综合征。建议定期检查肝功能、肾功能[12]。DFX 具有膜通透性，同时其具有较强亲脂性，进入细胞发挥作用的性能较去铁胺强[10]。

2.2 铁过载与肝铁沉着症

肝脏是人体内铁的主要储存器官，肝脏在铁过载时最常被累及，导致肝细胞损害、合成功能障碍、纤维化甚至肝硬化[13]。肝脏铁的评估是通过肝脏活检进行的，此方法为侵入性操作且并不适用所有人，研究发现磁共振T2 检查也可了解肝脏铁过载情况。肝铁浓度高于1.6mg/g 干组织认为是高铁负荷。低于7mg/g 的数值发生并发症的低风险较低，而在7-15mg/g 之间的数值与中等风险相关。15mg/g 的患者被证明有严重的肝脏损伤风险，如纤维化和肝硬化。肝脏铁负荷正常＞ 6.3 ms( 相当于干重＜2 mg/g) 的患者；轻度肝铁过载2.7-6.3 ms(对应干重2-5mg/g)；中度肝铁过载1.4-2.7 ms(相当于5-10 mg/g 干重)；严重肝铁过载＜ 1.4 ms(对应干重＞ 10 mg/g)[14]。地拉罗司口服吸收后，肝细胞和其他组织吸收地拉罗司。根据现有最可靠的数据，我们推荐 DFX 单药治疗，剂量为每天 20~30 mg/kg 或更高，或 DFO 和 DFX 联合治疗用于治疗 TDT 中的肝铁沉积症。DFX 和 DFO 的组合已被证明可显著降低铁水平[15]。

2.3 铁过载与心肌损害

评估铁过载对于心肌的损害，活检可以直接了解铁过载的水平，但创伤大不做临床首选，需要寻求无创的评估手段，根据报道一般会使用磁共振的T2 了解铁水平，认为心脏的T2 时间越短，铁水平越高。铁过载对心肌的损害主要表现为心律失常和心力衰竭，铁过载导致心律失常的机制认为氧化应激升高会改变离子通道的功能，尤其是氧化应激对L 型钙通道的刺激可增加细胞内钙浓度，并可能导致心律失常，所以是否可以推断在治疗上使用CCB 类的药物来治疗这类的心律失常，但仍需要大量的实验数据来证实去弥补空缺，临床上很大程度上依赖当前专业心脏病学会指南来治疗心律失常[16]。心脏T2 值超过20ms 的输血依赖性地贫患者心脏铁正常。心脏T2＜10ms 是心力衰竭发展及心律失常的最重要预测因素[17]。DFP 容易进入细胞与胞内铁螯合,DFP 的结合物转运至血浆与DFO 结合，对机体铁过载起到协同排铁作用。钙离子通道拮抗剂和铁螯合剂联合用药是否能用于治疗地贫铁过载，亟待进一步研究。

2.4 调节铁代谢治疗铁过载

铁的主要来源为肠道吸收和巨噬细胞吞噬衰老的红细胞，以铁蛋白的形式共同存储于网状内皮细胞、巨噬细胞、肝细胞及其他组织中[18]。肠上皮细胞、巨噬细胞、肝细胞和滋养层细胞因其在铁稳态中的特定功能而表达高水平的铁转运蛋白。铁转运蛋白可以使巨噬细胞和肠上皮细胞的铁蛋白转运到血液循环中。铁调素通过诱导肠细胞、巨噬细胞和肝细胞中铁转运蛋白的溶酶体降解来控制铁转运到血液循环，所以铁调素通过减少膳食铁吸收和抑制铁从细胞储存中释放降低铁的水平[19]。地中海贫血患者无效的红细胞生成导致铁过度吸收，从而抑制铁调素。因此铁调素水平过低[20]。如果能增加铁调素的水平、抑制铁转运蛋白的表达会降低地中海贫血患者的铁负荷。

2.4.1 微铁调素

游离铁调素在循环中的半衰期极短，铁调素替代疗法发展的主要障碍是从具有生物活性的肽到口服生物可利用药物的挑战[21]。生化研究表明，铁调素通过其 N 端区域与铁转运蛋白相互作用，而 C 端氨基酸残基是可有可无的，基于这个发现开发微铁调素找到新的出路，微铁调素具有分子小、吸收良好、口服生物利用度高的优点[22]。在Hbb th1/th2 BMC 小鼠中单独输血导致血清铁调素显着增加，微铁调素治疗可改善输血Hbbth1/th2BMC 小鼠的无效红细胞生成、逆转脾肿大并降低血清铁和心脏铁浓度[23]。最近一项进行关于皮下使用PTG-300(一种铁调素模拟物类似物)的 2 期试验[24]。

2.4.2 铁转运蛋白抑制剂

铁转运蛋白抑制剂 (VIT-2763)与铁调素在铁转运蛋白有相同的结合位点，铁调素调节细胞铁的机制是铁调素与铁转运蛋白结合，触发其泛素化、内化和降解，从而通过靶向铁转运蛋白进行降解，间接阻断铁转运蛋白的铁输出活性。铁转运蛋白抑制剂 (VIT-2763)会触发泛素化，模拟了铁调素的功能，铁转运蛋白内化和降解，从而减少肠细胞对铁吸收[25,26]。铁转运蛋白抑制剂 (VIT-2763)降低了Hbb th3/+中间型 β-地中海贫血小鼠模型中的铁过载[25]。VIT-2763 是一种口服铁转运蛋白抑制剂，单次口服剂量高达 240mg，或多次口服剂量高达 120 mg，每天两次时，它具有与安慰剂相当的安全性，并且在健康志愿者中具有良好的耐受性。VIT-2763 有作为治疗 NTDT 和其他涉及铁代谢的潜在用途[27]。Vamifeport 是临床开发中的第一个口服铁转运蛋白抑制剂。在健康志愿者中，vamifeport 的安全性与安慰剂相当，耐受性良好，可迅速降低铁水平。正在进行/计划进行的 II 期研究数据对于确定其在地中海贫血和其他与铁过度效用[28]。

2.4.3 TMPRSS6 对铁调素的调节

铁调素的产生主要受 Matriptase-2 (MT-2) 的调控，这是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，由TMPRSS6 基因编码。MT-2 通过裂解膜血幼蛋白抑制铁调素活化。在 NTDT 小鼠模型中，用沉默 RNA 或反义寡核苷酸抑制TMPRSS6 导致铁调素升高，改善贫血和铁沉积[24]。这表明TMPRSS6 酶活性的特异性抑制剂可用于治疗铁过载。一种靶向 Tmprss6 的RNAi 治疗已被证明可以通过增加铁调素表达来减少铁过载，并且可能减少与地贫相关的并发症的发病率。针对 Tmprss6 的 RNAi 与铁螯合剂去铁酮的联合治疗据报道，地中海贫血小鼠的肝脏铁含量显着降低，红细胞生成效率提高[29]。在四种 3-脒基苯丙氨酸衍生的联合 Matriptase-1/matriptase-2 (MT-1/2) 抑制剂(MI-432、MI-441、MI-460 和 MI-461)对铁调素产生的影响在肝细胞和肝细胞-库普弗细胞共培养物中的研究，发现用 MI-461 抑制 Matriptase 后，细胞外过氧化氢水平没有显着升高。此外，MI-461 不会诱导这些肝脏模型中 IL-6 和IL-8 水平的增加。用 MI-461 治可能对铁代谢的病理状态获利，且不会引起过度的氧化应激[30]。

3 结语

地中海贫血目前主要管理仍为输血和螯合疗法，但螯合疗法并不针对导致铁吸收异常的机制，而NTDT 铁过载认为是铁异常吸收所致，增加地中海贫血铁调素水平可改善铁异常吸收，可为铁吸收异常的铁过载治疗提供新思路。在动物模型中铁调素水平的恢复能够改善铁过载的情况，其作用机制和安全性仍未得到充分的研究。所以现阶段仍然为螯合疗法，仍需继续完善安全性研究来减少铁过载患者的发病率和死亡率。继续探究铁调素调节铁代谢治疗铁过载，减少因铁过载而引起的临床并发症，开辟治疗新途径。