肌炎合并肺间质性疾病的生物制剂研究进展

谢璠，段晓玲，吴娟，任亚飞，石宇红*

(1.桂林医学院，广西 桂林 541000；2.桂林医学院附属医院，广西 桂林 541000)

0 引言

特发性炎性肌病(Idiopathic inflammatory myopathies，IIM)是指肌肉发生自身免疫相关的慢性炎症反应，可涉及多系统多脏器，严重者导致多器官功能障碍，发病率为2.9-5.2/百万人/年，患病率为2.3-4.0/10 万人/年[1]。成人特发性肌炎类型包括多发性肌炎(polymyositis，PM)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、包涵体肌炎(inclusion body myositis ,IBM)、重叠肌炎(包括抗合成酶综合征)[2]。IIM 患者常常合并间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，而快速进展性间质性肺炎(rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD)经常与预后不良有关，例如，抗黑素瘤鉴别相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗体阳性的RP-ILD 患者的死亡率可高达43.8%[3]。

目前，IIM 合并肺间质性疾病的治疗方案未达成统一标准，而且，部分患者不能从传统免疫抑制剂中获益。由于生物制剂以疾病发展过程中的免疫细胞或细胞因子作为靶点，阻碍疾病进展，从而发挥抑制炎症反应等治疗作用，现已成为潜在有效的治疗药物，予以厚望。本文就IIM-ILD 的发病机制及生物制剂的研究现状进行综述。

1 特发性肌炎合并肺间质性疾病的发病机制

在肌炎患者的肺间质性疾病中，免疫细胞亚群之间的失衡与疾病发生相关，可能导致体内免疫环境紊乱，下游炎症细胞及因子聚集，引发炎症反应及细胞毒性功能。研究发现，肌炎合并ILD 患者中CD3+ T、CD8+ T、Treg 细胞明显减少，其中Treg细胞缺乏与ILD 的发生最显著[4]。另外，中性粒细胞的致病亚群——低密度粒细胞(LDGs) 在IIM 患者体内的表达上升，可增强中性粒细胞外陷阱网(neutrophil extracellular traps，NETs)形成，而NETs 可促进组蛋白瓜氨酸化，降低骨骼肌管的活力，损伤肌肉组织[5]。NETs 的水平与抗MDA5 抗体相关，因此，NETs也可能在肺内促进细胞损伤。此外，CD4 + CXCR4 + T 细胞在肺内，可能通过增强IL-21 的表达，促进成纤维细胞增殖，发挥促纤维化效应，造成肺功能障碍[6]。并且，免疫细胞可在肺内产生抗Jo1 自身抗体，诱发Th1 表型表达增高，产生大量干扰素及趋化因子[7]。而下游炎症因子在肺内也发挥促炎的效应，例如，血清IL-6、IL-10、IL-18 和IFN-β 与急性或亚急性间质性肺炎的发生高度相关[8]。

IIM 具有遗传易感性，人类白细胞抗原(Human Leucocyte Antigen,HLA)区等位基因与IIM 相关性最强。微小核糖核酸(MicroRNA, miRNA)是相关靶基因表达的关键调控因子，相关miRNA 的上调或下调，与不同肌炎亚型和特异性肌炎抗体有关[9]。

2 生物制剂

传统免疫抑制剂方案通常是非特异性治疗，生物制剂作为新兴药物，可以针对上述发病机制中的免疫细胞或免疫因子，阻碍疾病发生发展，发挥特异性疗效，在肌炎相关疾病治疗中，起着越来越重要的作用，部分生物制剂已用于临床治疗或正在临床实验中。

2.1 利妥昔单抗(Rituximab，RTX)

利妥昔单抗是一种靶向治疗药物，它能与选择性表达在前B 淋巴细胞和成熟B 淋巴细胞的表面的CD20 相结合，从而激活负责裂解B 淋巴细胞的免疫因子，发挥治疗效应[10]。就目前研究来看，大部分的研究还是个案报道和病例系列报告，但对部分难治性肌炎合并ILD 患者来说，RTX 是一种潜在有效的药物，治疗前景可观。通常，RTX 在第0 天和第14 天静脉注射1 g 为一个周期，各周期间隔时间不同。2020 年发表的一篇系统综述表明，与其他结缔组织疾病相关性间质性肺炎患者相比，IIM 相关的ILD 对RTX 治疗的反应最灵敏[11]。TRACY 等人对25 名抗合成酶综合征患者进行研究，患者均因对其他免疫抑制剂无效而出血复发或进展性ILD，然后给予多周期RTX 治疗，随访1 年后，八、九成患者的肺功能趋于稳定或有所改善，随访24 个月后结果类似[12]。HO 等人报告了4 例RP-ILD 合并抗MDA5抗体阳性的无肌炎型皮肌炎患者，使用RTX 治疗后也有同样的功效[13]。

RTX 治疗后，最常见的并发症为感染，感染严重程度各不相同，由于整个治疗中可能使用其他免疫抑制剂，因此，不能完全肯定是RTX 引起的感染，但我们必须十分警惕机会致病性感染的发生，尽早检测并且及时治疗。利妥昔单抗的疗效还需要进一步的研究证实，它的用药剂量及疗程也需大规模前瞻性研究来明确。

2.2 Janus 激酶抑制剂(Janus kinase (JAK) inhibitors)

JAK 抑制剂通过阻断I 型和II 型IFNs、IL-6 及IL-21 等多种细胞因子，抑制成纤维细胞的增殖，起到抗炎及抗纤维化的作用[6,14]。目前，JAK 抑制剂多用于难治性疾病的重症患者，它可能给危重患者的治疗打开新的一扇大门。

2.2.1 托法替尼(Tofacitinib)

托法替尼可阻断多种细胞因子，如I 型、II 型IFNs 和IL-6。一项小型单中心前瞻性研究表明，托法替尼(一次剂量为5mg，每日两次)联合糖皮质激素治疗早期抗MDA5 阳性的ADMILD 患者，相对常规治疗组来看，发生ILD 后的6 个月生存率明显提高，并且托法替尼组患者的铁蛋白水平、FVC(预测值的百分比)、单次呼吸一氧化碳扩散能力和高分辨率CT 检查结果均有显著改善[15]。Kazuhiro 等人也提出，托法替尼与环孢素A、环磷酰胺、糖皮质激素联合治疗可能控制难治性抗MDA5 抗体阳性皮肌炎相关 ILD[14]。但是，各研究的不良反应严重程度各不相同，严重可出现病毒感染。

2.2.2 伊马替尼(imatinib，IM)

伊马替尼是第一代Janus 激酶抑制剂，在人单核细胞及巨噬细胞中，伊马替尼可刺激前列腺素E2，通过激活EP4 受体，减弱TNF-α 等细胞因子和趋化因子的表达，起到抗炎及免疫抑制的作用[16]。在中国，施善芬[17]等人进行一项小型对照研究，评估伊马替尼治疗PM/DM-ILD 的疗效，研究发现，联合治疗组的肺功能、血气分析、肺部影像学改变等检查指标均优于治疗前及对照组(均P＜0.05)，以此说明依马替尼联合常规治疗对PM/DM-ILD 患者有效，不仅有效缓解肺间质病变情况，还可提升肌肉功能。并且，在治疗期间，两组耐受情况良好，均未发现不良反应。但在国外，鲜有报道IM 用于肌炎相关疾病治疗。

2.2.3 鲁索利替尼(Ruxolitinib)

这是一种JAK1/2 抑制剂，抑制JAK 可防止IFN-I 对肌肉和内皮细胞的致病作用。有几例个案报道，鲁索利替尼治疗难治性皮肌炎患者后，皮肤及肌肉症状均有不同程度的改善[18,19]。有一位难治性全身性特发性幼年关节炎伴间质性肺病患者，使用鲁索利替尼(1 mg/kg/天)联合口服强的松治疗，15 个月后氧饱和度上升至100%，肺部病变较前减少，临床症状较前改善[20]。鲁索利替尼主要用于肿瘤疾病治疗，在肌炎相关疾病治疗方面的疗效报道很少，还处于探索阶段。

2.3 抗IFN-α 药物

IFN-α 是许多疾病的促炎因子，在肌炎合并肺间质性疾病中，也与疾病病程密切相关。有研究表明，在脂多糖诱导的小鼠模型中，用新的TNF-α 适配体或衍生物拮抗TNF-α 生成后，可抑制肺组织中促炎细胞因子/趋化因子的表达，减轻肺部局部损伤及炎症反应程度[21]。因此，理论上，抗IFN-α 药物可发挥抗炎的治疗作用。英夫利昔单抗以及阿达木单抗是代表药物。

2.3.1 英夫利昔单抗(Infliximab，IFX)

CHEN[22]等人对14 例接受IFX 治疗的DM 合并急性间质性肺炎患者进行了回顾性研究，以5mg/kg 静脉给药，每周一次，第0 周、第2 周、第6 周给药，研究发现，10 例(71.4%)治疗有效，运动强度增强，皮疹减少，CT 图像显示肺部改善，提示IFX 可改善DM 相关间质性肺炎的治疗效果及预后。通过一项小型随机、安慰剂对照研究，ADAM[23]等人认为，可能7.5 mg/kg 或更高的IFX 剂量对难治性多肌炎和皮肌炎患者更有效。但是，早前许多案例报道，IFX 治疗PM、DM 等疾病后，临床症状较前恶化，或者诱发肌炎的可能，这与理论推演相悖，部分学者猜测，IFX是否还有其他的作用途径，限制了它的治疗作用。由于IFX 在研究中常呈阴性效果，并且考虑相关副作用，英夫利昔单抗已经很少用于肌炎相关间质性肺炎的治疗中。

2.3.2 阿达木单抗(adalimumab)

至今，有两例抗Jo1 抗体阳性的肌炎相关ILD 患者对阿达木单抗治疗有效，这两名患者对多种免疫抑制药物均耐药。一位是类风湿关节炎伴发抗合成酶综合征的患者，出现了肺间质性疾病，使用阿达木单抗(每2 周皮下注射40mg)联合来氟米特长期治疗后，其反应良好，关节炎及肌力得到改善，血清肌酶恢复正常，肺部病变无进展[24]。另一位难治性DM-ILD 患者，使用同样剂量的阿达木单抗，联合口服强的松龙(每日10 mg)治疗，经过18 个疗程后，近端肌力、关节痛、皮肤损伤、肺功能均显示明显好转，在高分辨率CT 随访中肺部病变明显改善[25]。但是，在近3 年的文献中，我们没有找到更多关于阿达木单抗治疗肌炎相关ILD 的报道，只有个别在肌炎中运用的案例，而且，阿达木单抗仍然有诱发自身免疫性疾病如肌炎、系统性红斑狼疮的风险[26]，它的有效性及毒副作用还值得观察。

3 总结

PM/DM 患者合并ILD 时，常常导致疾病恶化，预后往往不佳。由于生物制剂针对疾病发病机制中的生物因子靶点，治疗效果可能更好，毒副作用可能更小，这些药物将来可能会取代传统免疫抑制剂，在疾病治疗中发挥更加重要的作用。本文通过对IIM-ILD 目前发病机制及生物制剂应用情况的综述，为后续的机制研究提供理论基础，为新的生物制剂研发提供更多的作用靶点，为临床使用生物制剂提供理论依据及参考。在未来，我们可以建立统一的疗效观察指标，设计更加完善的病例对照研究评估新药的远期疗效及副作用等。