非小细胞肺癌免疫治疗的不良反应与长生存

冯莹 ，刘瑞娟

(1.济宁医学院临床学院，山东 济宁 272000；2.济宁市第一人民医院，山东 济宁 272000)

1 免疫相关不良反应与生存的关系

免疫治疗的效果已在黑色素瘤患者得到验证，患者的生存期明显的延长，且相关研究表明免疫相关不良反应(irAES)可能是预测免疫治疗效果的预测因素。现在根据《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识》，已有一定的实验证明免疫治疗可应用于晚期NSCLC的一线、二线、三线的治疗。并且治疗效果有一定的关系。有一定数量的研究表明，免疫治疗在NSCLC不仅也可以延长患者的生存，且irAES可能与为了进一步探索免疫治疗在NSCLC的疗效，于是通过检索NSCLC免疫治疗的不良反应与生存之间的关系，总结出以下表格中的信息。

从表1可以看出，临床上主要应用PD-1抑制剂(包括Nivolumab或pembrolizumab)治疗晚期 NSCLC，多项实验数据证明其产生的一系列不良反应患者的中位无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)或客观反应率(ORR)明显于高未发生irAES的患者。因此，irAES可能是免疫治疗效果的预测因子。

1.1 皮肤反应

皮肤irAES与改善OS之间存在关联[3-4]。MARI ASO等人的研究还表示在发生皮肤反应的患者中，先前存在的类风湿因子(RF)被识别得更频繁，RF可能是皮肤反应的预测因子。且进一步分析，有EGFR突变和没有EGFR突变的皮肤反应发生率没有差异；然而，在皮肤反应患者中，无EGFR突变患者的PFS和ORRs明显高于EGFR阳性患者[3]。还有一项研究对比了有和没有irAES的患者之间的差异，并比较了两组患者的临床特征，irAES患者明显较无irAES患者年轻[8]。在检索到的文献中仅此一篇提到年龄的影响，对此根据尚不足。

1.2 肺炎

Ezponda Casajús等人的研究发现在79例IV期肺癌(n=24)、肾癌(n=11)或黑色素瘤中，发生的irAES 特别是肺炎中，与没有影像表现的irAES相比，irAES的影像表现与疾病控制之间存在显著的关联(84.6%对44.4%的阳性反应，P=0.023)。同样，在irAES患者中，无论他们是否有影像学表现，阳性反应的比率都明显较高(68.2%对38.6%；P=0.018)。因此，irAES的发生可能表明免疫应答已经启动，并可能是免疫治疗反应的间接标记[14]。总之，irAES的存在及其影响学表达与免疫治疗的有利反应显著相关。

1.3 甲状腺功能障碍

与PD-1抑制剂治疗相关的最常见的内分泌IRAES是甲状腺功能障碍，而垂体主要与抗CTLA-4治疗有关。1型糖尿病和肾上腺素炎是罕见的irAES。多项研究表明irAES的发展与临床疗效有关，而预先存在的抗甲状腺抗体的存在可能与Nivboluma单药治疗的治疗反应有关[25]。

1.4 心血管毒性

也有研究表明，NSCLC的irAES心血管疾病主要是心包疾病，而心肌炎和血管炎在黑色素瘤患者中更常见，且在综合性研究中，心血管疾病的irAES一般比较严重，导致的死亡比例较大。Joe-Elie Salem的研究肌炎的死亡率高达50%，心包疾病的死亡率达21%，患者的中位生存期较短[32]。

1.5 胃肠道反应

关于胃肠道反应irAES的文献仅发现一篇，根据此文章最常见的胃肠道反应是结肠炎，其次是肝炎，其他还包括胆道毒性、胰腺炎、肾炎、结节样反应、胰腺和肾上腺萎缩[37]。但关于免疫治疗的效果与irAES 发生的相关性尚未明确表明。

2 免疫联合治疗

虽然免疫单药治疗可能明显延长患者的总生存，有证据表明联合治疗患者的生存期会更长。

2.1 免疫治疗联合放疗(RT)

多项临床前研究表明，RT在局部肿瘤微环境中诱导免疫调节作用，可以与免疫治疗协同结合的方法来改善全身控制[39]。放疗与免疫治疗不仅可以相互促进治疗的有效性，同时进行立体定向放射外科-立体定向放射治疗(Stereotactic radiosurgery-stereotactic radiotherapy;SRS-SRT)和ICI比顺序治疗获得更长的生存时间，并且RT与免疫治疗相结合似乎不会产生明显增加的毒性，不会超过与每种独立治疗相关的毒性[40]。

2.2 免疫治疗联合化疗

研究已经表明，癌症化疗药物可能诱导肿瘤特异性适应性免疫反应。因此，化疗可以提高抗PD-1/PDL1治疗的效率，应适当应用，特别是在免疫原性较低的化疗敏感癌症[36]。

2.3 免疫治疗联合抗血管治疗

已被很好地证实血管生成因子具有免疫抑制作用，表明PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成剂的结合可能在肺癌治疗中表现出协同抗肿瘤活性。临床肺癌研究表明，免疫检查点抑制剂和抗血管生成剂可以安全地一起使用，而不会增加明显的毒性[36]。

3 总结

NSCLC的免疫相关不良反应较多，可以累及全身各个器官，主要包括皮肤、内分泌、肺炎等相关不良反应，大部分irAES可以预测免疫治疗的效果，且一些因子如RF、抗甲状腺抗体可能与治疗效果有关，但也有一些严重的心血管irAES，比如心肌炎、心包疾病，因不良反应较重导致患者的死亡率比较高，因心血管irAE导致患者死亡的而不是肿瘤进展死亡，故不能表明，有irAES的患者生存较无irAES 的患者短。因此可以说不危及生命的irAES可以作为NSCLC治疗效果的预测因素，不危及生命的irAES与NSCLC治疗效果呈正相关。