多索茶碱预防慢性阻塞性肺疾病患者替格瑞洛相关呼吸困难的有效性和安全性研究

王月峰,高 强,刘 曦 (新乡市中心医院药学部，河南新乡 453000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续气流受限为特征的疾病。COPD患者因高龄、吸烟、全身炎症及肺功能减退等因素，潜在发生急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的风险较高[1]。替格瑞洛是一种P2Y12受体抑制剂，用于ACS患者以降低心血管疾病的死亡率，其疗效优于氯吡格雷，特别是在血栓高危患者中[2]。非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)合并COPD患者应用替格瑞洛抗栓治疗的疗效及安全性较好[3]。药物相关呼吸困难是替格瑞洛常见的药品不良反应(adverse drug reactions，ADRs)，在COPD患者中呼吸困难的发生率更高[3-4]，该ADRs限制了替格瑞洛在COPD患者中的应用。多索茶碱用于COPD的治疗[5]，也可以治疗替格瑞洛相关的呼吸困难[6]。预防性应用多索茶碱能否降低NSTE-ACS合并COPD患者替格瑞洛相关呼吸困难的发生率尚无公开文献报道。本研究旨在评估多索茶碱预防NSTE-ACS合并COPD患者替格瑞洛相关呼吸困难的有效性及安全性。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取2016年7月至2018年6月新乡市中心医院4个心血管内科病区收治的116例有COPD病史且使用替格瑞洛抗血小板治疗的NSTE-ACS患者作为研究对象。纳入标准：(1)诊断为NSTE-ACS，且有COPD病史现处于稳定期的患者；(2)入院使用阿司匹林联合替格瑞洛抗血小板治疗；(3)患者知情同意并接受随访。排除标准：(1)年龄≤18岁的患者；(2)中重度心力衰竭患者[纽约心脏病协会(New York Heart Disease Association,NYHA)心功能分级Ⅱ级以上]；(3)急性心肌梗死患者；(4)入组前1周内有多索茶碱用药史的患者；(5)对多索茶碱或黄嘌呤衍生物过敏的患者；(6)严重肝、肾功能不全的患者；(7)正在使用CYP3A4抑制剂(如克拉霉素、氟康唑等)的患者；(8)依从性差的患者。本研究获得本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方 法

1.2.1 分组方法 采用随机数字表法将所有患者分为干预组和对照组，每组58例患者。

1.2.2 治疗方法 所有患者均服用阿司匹林肠溶片(规格100 mg/片，拜尔医药保健有限公司)联合替格瑞洛片(规格90 mg/片，阿斯利康制药有限公司)治疗。阿司匹林肠溶片用法为100 mg，qd，po；替格瑞洛片用法为90 mg，bid，po，需要负荷剂量给药的患者给予阿司匹林肠溶片150～300 mg，替格瑞洛片180 mg。干预组在给予替格瑞洛片的同时口服多索茶碱片(0.2 g/片，黑龙江福和制药集团股份有限公司)0.2 g，bid，连服7 d，发生呼吸困难后视严重程度给予对症治疗，必要时停止服用替格瑞洛。两组患者入院后给予冠心病标准治疗同时继续使用控制COPD的药物。

1.2.3 研究终点 主要研究终点为两组患者住院期间呼吸困难的发生率及是否因呼吸困难而停药。次要研究终点为患者出院时对治疗的满意度，以及服药后6个月内心脑血管事件、全因死亡和出血事件的发生率。

1.2.4 资料收集和随访 记录两组患者的基本资料，包括性别、年龄、是否肥胖、烟酒史、过敏史和既往史，既往史包括高血压病、糖尿病、血脂异常、慢性胃炎等。治疗前对患者进行COPD综合评估，并评估患者的出血风险和血栓风险。记录患者住院期间呼吸困难发生情况和停药原因。出院时以向患者发放纸质问卷的方式调查患者对治疗的满意度。出院后对患者随访半年，了解心脑血管事件、全因死亡和出血事件的发生情况。

1.2.5 评估标准 COPD的综合评估依据《实用内科学》[7]推荐的根据COPD气流受限严重度分级(GOLD分级)、急性加重次数、调整的英国医学研究委员会呼吸困难评分(mMRC)和COPD评估试验(CAT)，分为A(低风险，症状少)、B(低风险，症状多)、C(高风险，症状少)、D(高风险，症状多)4组。

血栓风险分层采用GRACE风险评分[8]，1～108分为低危，109～140分为中危,141～392分为高危。

出血风险分层采用CRUSADE评分[8]，≤20分为极低危，21～30分为低危，31～40分为中危，41～50分为高危，>50分为极高危。

呼吸困难的诊断标准依据《呼吸困难诊断、评估与处理的专家共识》[9]。呼吸困难的分级方法采用可视Analog呼吸困难评分量表(VAS)[10]，VAS评分0～3分为轻度，4～6分为中度，7～10分为重度。所有患者出现的呼吸困难均由呼吸内科和心血管内科具有高级职称的医师分别诊断和分级，诊断一致后采用。停药原因分为呼吸困难、出血及其他。

患者对治疗的满意度调查的内容包括病情的缓解情况，呼吸困难、出血、过敏反应等事件及医疗费用等。评分标准采用百分制，80～100分为满意，60～79分为基本满意，59分以下为不满意。

患者出院后随访的心脑血管事件包括再发心肌梗死、缺血性脑卒中；出血事件包括牙龈出血、皮肤出血点、鼻腔出血、胃肠道出血、颅内出血等。出血分级标准依据心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)法分级，临床可见出血(包括影像学诊断) 伴血红蛋白浓度下降≤30 g/L为轻微出血，伴血红蛋白浓度下降30～50 g/d为小出血，伴血红蛋白浓度下降≥50 g/d为大出血。

2 结 果

2.1 一般资料 对照组和干预组患者平均年龄分别为(77.02±8.94)岁和(73.55±7.18)岁。两组患者年龄、性别、肥胖[(BMI)≥28]情况、烟酒史、过敏史、既往史、COPD综合评估、血栓风险分层、出血风险分层和冠心病治疗药物等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of the general data between the two groups [n=58，例(%)]

2.2 呼吸困难发生情况及停药原因 住院期间对照组患者发生呼吸困难14例，其中重度呼吸困难3例，停药同时转专科治疗后逐渐缓解；中度呼吸困难3例，对症治疗后症状缓解；轻度呼吸困难8例，未治疗，后症状逐渐缓解。干预组发生呼吸困难6例，其中重度呼吸困难1例，停药并转专科治疗后缓解；中度呼吸困难1例，对症治疗后缓解；轻度呼吸困难4例，未治疗，后症状逐渐缓解。两组比较呼吸困难发生情况差异具有统计学意义(P<0.05)。住院期间，因呼吸困难而停药的患者均调整用药为氯吡格雷。对照组有1例牙龈出血，干预组有1例鼻出血，均为轻微出血，应患者要求均将用药调整为氯吡格雷。两组分别有6例和5例患者因经济因素和不方便购买等原因在出院前调整用药为氯吡格雷，两组相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 对治疗的满意度 出院时干预组患者对治疗的满意度显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者呼吸困难发生情况及停药原因比较Table 2 Comparison of the incidence of dyspnea and drug withdrawal between the patients in the two groups [n=58，例(%)]

表3 两组患者对治疗的满意度比较Table 3 Comparison of the patient satisfaction with treatment between the two groups [n=58，例(%)]

2.4 随访情况 患者服药后随访6个月，随访期间两组患者心脑血管事件(缺血性卒中、心肌梗死)和全因死亡发生率均较低。对照组缺血性卒中和心肌梗死患者各1例(1.7%)，干预组心肌梗死患者1例(1.7%)，两组全因死亡发生率分别为3.4%和1.7%。两组均有1例消化道大出血事件和3例小出血事件，对症处理后均调整用药为氯吡格雷；轻微出血事件对照组有5例，干预组有6例，包括牙龈出血、皮肤出血、鼻出血等，部分患者调整用药为氯吡格雷，两组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

NSTE-ACS是冠心病中急性发病且高危的临床类型，急性血栓形成是其主要病理生理基础[7]。无禁忌证的NSTE-ACS患者需要在服用阿司匹林的基础上联合应用一种P2Y12受体抑制剂治疗，并维持至少12个月[8]。氯吡格雷曾是NSTE-ACS的主要治疗用药，它经CYP2C19氧化生成活性代谢产物发挥抗血小板作用，这一过程受基因多态性的影响且容易与其他药物发生相互作用。氯吡格雷与P2Y12受体不可逆结合，起效相对较慢，血小板活性恢复需停药5～7 d，应用有时会受限。替格瑞洛是一种新型的可直接作用于受体的P2Y12受体抑制剂，与受体可逆性结合，具有更快捷、强效抑制血小板的特点[8,11]。上市以来，该药已被多个欧美指南推荐作为ACS患者的一线抗血小板药物，特别是对于一些高危患者[2,12]。在国内权威心血管病诊疗指南中，该药亦被推荐用于NSTE-ACS患者的治疗[8,13]。

COPD是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，其进展的核心机制是炎症[14]。COPD合并冠心病的患者常伴有多种高危因素，病死率较高，应用替格瑞洛较氯吡格雷更有优势。呼吸困难是替格瑞洛常见的ADRs，类型包括呼吸困难、静息时呼吸困难等，多数在治疗开始后1周内单次发作，症状多为轻度至中度且与用药剂量呈正相关[15]。其机制可能为药物影响红细胞对腺苷的二次摄取，升高的内源性腺苷直接激活迷走神经C纤维G蛋白耦联的腺苷受体A1R、A2AR，从而导致呼吸困难[16-17]。替格瑞洛相关呼吸困难发生率在COPD患者中更高。多索茶碱是一种腺嘌呤受体拮抗剂，能对抗腺苷的呼吸道收缩作用，松弛气管平滑肌，增强纤毛运动，加快黏膜纤维毛转运，改善气道功能，对COPD患者治疗效果显著。刘亚梅等[6]的研究显示，多索茶碱对应用替格瑞洛后发生呼吸困难的冠心病患者有很好的治疗作用，且不增加患者的心血管不良事件。国外亦有应用茶碱类药物治疗替格瑞洛相关呼吸困难的研究[18-19]。患者发生替格瑞洛相关呼吸困难后给予氨茶碱，症状立即缓解[20]。目前，国内外研究中未见有应用茶碱类药物预防替格瑞洛相关呼吸困难的报道，但是现有的研究资料对于解决合并COPD的冠心病患者替格瑞洛相关呼吸困难发生率较高这一问题带来很好的启示，提示可以在容易发生药物相关性呼吸困难的患者中预防性应用茶碱类药物。本研究针对呼吸困难多发生在替格瑞洛用药初期这一特点，对合并COPD的患者在常规治疗的基础上短期预防性应用多索茶碱，在发挥治疗优势的同时尽量减少其ADRs。研究结果表明，该方案降低了替格瑞洛相关呼吸困难的发生率，减轻了患者的痛苦，提高了患者治疗满意度，6个月的随访也显示不增加患者心脑血管事件、全因死亡率和出血事件，在充分发挥替格瑞洛抗血小板聚集作用的同时保证了用药安全，提高了患者用药依从性，减少了潜在不良事件的发生，对临床用药有一定的参考价值。

本研究亦有不足之处，由于受试验条件的限制，仅验证了住院期间短期应用多索茶碱预防替格瑞洛相关呼吸困难发生的情况，未考察COPD患者长期服用替格瑞洛相关呼吸困难发生情况，以及能否通过延长多索茶碱的服药时间进一步降低替格瑞洛相关呼吸困难的发生率。本研究仅涉及合并COPD的NSTE-ACS患者，对于合并其他肺部疾病的患者还有待考察。另外，本研究是单中心研究，样本量较少，尚需多中心、大样本的研究进一步证实该方案的有效性和安全性。