应用儿童药物利用指数评价氟康唑在儿童用药中的合理性

丁翔宇，贾晨虹，张古英，李 倩，刘艳辉 (河北省儿童医院药剂科，石家庄 050031)

近年来，随着广谱抗菌药物、激素、化疗药物以及有创操作等的应用，侵袭性真菌感染的患病率呈上升趋势。与细菌感染相比，侵袭性真菌感染较难发现，诊断较为困难，抗真菌药物的合理使用已经成为临床关注的重点[1-2]。氟康唑为三唑类抗真菌药物，具有静脉与口服序贯治疗方便，药品不良反应(ADRs)小，性价比高等优点[3]。20世纪90年代，以限定日剂量(DDD)为基础数据进行的各类药物利用研究成为评价用药合理性的主要方法，但是此类研究是以成人剂量为基础的，不适宜直接应用于儿童。目前儿童用药存在的最突出的问题为单次给药剂量偏大或偏小[4]，其主要原因是药品说明书缺少儿童使用剂量，以及缺乏科学的剂量计算方法，儿童用药的剂量很大程度上是根据成人的临床试验推算而来，但成人与儿童之间药动学参数存在显著性差异，因此这种外推法亦受到限制[5]。本研究对河北省儿童医院2014年1月至2019年6月使用氟康唑的儿童患者进行药物利用评价，通过建立儿童药物利用指数(children drug utilization index,cDUI)评价方法，评价儿科用药剂量合理性，为临床合理用药提供依据。

1 资料和方法

1.1 资料来源 选取本院医院信息系统2014年1月至2019年6月使用氟康唑的出院患儿(年龄1个月～12岁)。

1.2 数据收集 设计“抗真菌药物使用调查表”，内容主要包括以下信息：(1)关于患儿的信息，包括年龄、体质量等一般情况；(2)关于抗真菌药物的信息，包括药物名称、剂型、剂量、给药频次、用药疗程。

1.3 剔除标准 住院时间<48 h或治疗过程中放弃治疗者；临床资料不全者(如无体质量信息或卧床者)；年龄<28 d者。

1.4 药物利用情况研究方法 采用儿童限定日剂量(cDDD)、cDUI等作为药物利用情况的分析判断指标。限定剂量(DDD)为用于主要适应证的成人日平均维持剂量。cDDD为DDD的引申，用于衡量儿科用药消耗量，即用于主要适应证的儿童日平均维持剂量或儿科治疗中用于药品主要适应证的单位体质量日剂量[6]。如按体质量计算，cDUI=单位体质量用药量/(cDDD×实际总用药天数)；如果按年龄计算，cDUI=给药总量/(cDDD×实际总用药天数)。理论上，cDUI>1提示可能存在用药量偏高的情况；cDUI<1提示用药量偏小，可能没有预想的治疗效果。本研究将0.9≤DUI≤1.1定义为DUI接近1.0[7]。

1.4.1 按体质量分组 按照患儿的体质量，以每10 kg为一个阶段梯度进行给药剂量合理性的评价，参考相关指南[8-9]、《中国国家处方集(儿童版)》[10]，确定氟康唑的cDDD值为6 mg·kg-1·d-1。

1.4.2 按年龄分组 根据《新编药物学》第17版[11]，将患儿分为5个年龄组进行给药剂量评价。各年龄组cDDD值不同。1～6个月，cDDD1=1/7DDD；6～12个月，cDDD2=1/5DDD；1～4岁，cDDD3=1/3DDD；4～8岁，cDDD4=1/2DDD；8～15岁，cDDD5=2/3DDD。

2 结 果

2.1 基本情况 最终纳入调查病例229例，其中男140例，女89例；年龄范围为1个月～11岁，平均年龄为(27.87±34.79)个月；体质量为2.5～57 kg，平均体质量为(11.91±9.17) kg；用药时间范围为1～59 d，平均用药时间为(7.23±6.26) d。所用药品为氟康唑胶囊(50 mg/粒×7粒，辉瑞制药有限公司)，氟康唑氯化钠注射液(50 ml∶100 mg，Fareva Amboise公司)。

2.2 不同体质量组患儿的用药情况 氟康唑氯化钠注射液与氟康唑胶囊的总cDUI分别为1.08、0.88。使用氟康唑氯化钠注射液的患儿中，体质量<10 kg组的cDUI为0.82，剂量偏小；而体质量20～30 kg组的cDUI为1.32，剂量偏大。使用氟康唑胶囊的患儿中，体质量20～30 kg组和>30 kg组的cDUI分别为0.80和0.81，剂量偏小，见表1。

2.3 不同年龄组患儿的用药情况 使用氟康唑氯化钠注射液的患儿中，4～8岁组和8～15岁组的cDUI分别为1.30和1.64，剂量偏大。服用氟康唑胶囊的患儿中，8～15岁组的cDUI为1.42，剂量偏大，见表2。

表1 不同体质量组患儿氟康唑氯化钠注射液和氟康唑胶囊的用药情况Table 1 Application of fluconazole and sodium chloride injection and fluconazole capsules in children in different body weight groups

3 讨 论

鉴于药物开发过程中临床受试者多为成人，且儿童不同年龄组存在较大差异等因素，儿科安全、合理用药面临数据缺乏的窘境[12]。本研究通过对不同年龄组和不同体质量组患儿的用药情况分别进行研究和分析，引入cDDD与cDUI，能从多个层面分析儿童用药安全性和合理性，以期给予临床更多参考。

使用氟康唑氯化钠注射液的患儿中， 如不按体质量分组，计算总cDUI接近1，看似用药剂量合理，但是由于研究病例的体质量范围为2.6～49.5 kg，平均体质量为(14.17±10.06) kg，因此统一计算可能造成一定的偏差。通过按每10 kg体质量为一个梯度分组计算的cDUI提示，个别组存在用药剂量不合理现象，如<10 kg组用药剂量偏小，而20～30 kg组用药剂量偏大。而使用氟康唑胶囊的患儿提示剂量偏小，其原因可能由于缺乏儿童合适的剂量规格，片剂在分剂量时较注射剂更难以操作。低浓度抗真菌药只起到抑菌作用，高浓度抗真菌药才具有杀菌作用。低剂量使用抗真菌药物，不仅不能控制病情，反而极易产生耐药菌。医师的谨慎用药可能导致患儿真菌感染加重，并可能对患儿的预后不利，但是过高剂量使用抗真菌药物可能导致毒副作用增加，因此抗真菌药物的剂量应严格把握。

表2 不同年龄组患儿氟康唑氯化钠注射液和氟康唑胶囊的用药情况Table 2 Utilization of fluconazole and sodium chloride injection and fluconazole capsules in children in different age groups

目前，儿童用药剂量合理性评价尚缺乏科学的方法。cDDD和cDUI值是由韩璐等[6]于2009年首次提出作为儿科用药剂量合理性评价指标，并赋予定义。应用该指标评价汶川地震中0～1岁儿科伤员用药剂量的合理性，虽然文中考虑了年龄因素，但是并没有建立年龄相关的评价用药剂量合理性的方法。金卫[13]的研究考虑了体质量因素，用单位体质量用药剂量表示标准参考剂量，但是并没有按每10 kg体质量进行分组。张振财[14]的研究考虑了年龄因素的影响，按照折算比例赋予DDD值。本研究根据体质量和年龄对患儿进行分组，分别计算cDUI，结果提示8～15岁年龄组的cDUI偏大。此方法是通过成人的DDD值按照一定比例进行折算，对于小年龄组适用，但是对大年龄组的患儿造成了一定偏差。因此从研究结果可见，对于已经明确给出DDD的药品，进行多梯度的体质量分组来进行精细化的给药剂量分层评价，在儿童合理用药的评价中更具有实际意义。而根据年龄因素折算比例赋予DDD值的方法则较适用于儿童给药剂量不明确，仅能通过成人剂量或成人DDD值进行推算的药物。

儿童cDDD的设定应根据不同给药途径分别设定，当涉及负荷剂量与维持剂量时，应以维持剂量为准赋值。cDUI方法的建立是一个探索的过程，虽然现有的体系与方法仍存在一些缺陷，但是在评估儿童用药剂量合理性方面仍有一定可行性[15]。