应用德尔菲法构建抗肿瘤药物临床使用合理性评价指标体系

李 艳，封卫毅，毛 维，剡建华，吴 琳，司小敏

(1.陕西省咸阳市中心医院药学部，陕西咸阳 712000；2.西安交通大学第一附属医院药学部，西安 710061；3.陕西省咸阳市中心医院肿瘤内科，陕西咸阳 712000)

癌症已经成为威胁人类健康的重大疾病。根据世界卫生组织(WHO)发布的“2018世界卫生统计报告”，死于癌症的人数居非传染性疾病导致死亡人数的第二位[1]。药物治疗是恶性肿瘤全身治疗的重要方法之一[2]，目前应用于肿瘤治疗的药物主要有细胞毒药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂、内分泌药物、抗肿瘤中药等。虽然药物治疗在肿瘤治疗中的效果有目共睹，但是其引起的药品不良反应(ADRs)的严重程度和死亡风险同样值得关注[3]。近年来，国家相继出台了多项文件，指出医疗机构应该定期开展抗肿瘤药物应用的监测与合理性评价工作。但由于缺少统一、规范的评价标准，点评关注的重点内容随着点评人员不同而各有侧重，点评质量受主观性影响较大，点评效果有待进一步提高[4-5]。本研究采用德尔菲法(Delphi method)确定评价指标，旨在构建科学、完善的抗肿瘤药物临床使用合理性评价体系。

1 研究方法

1.1 评价指标的初步拟定 本研究以抗肿瘤药物临床使用合理性评价为目的，通过检索中国期刊全文数据库(中国知网)、万方数据-数字化期刊群等数据库，回顾性分析相关文献以掌握目前抗肿瘤药物合理性评价的现状，结合《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)》[6]、《北京市医疗机构处方专项点评指南(试行)》及相关管理办法，初步确定了包含用药指征、药物选择、用药过程、ADRs的发生与处理、辅助性药物的合理应用、抗肿瘤药物应用规范化管理和用药经济性7个方面内容的一级指标，根据一级指标的属性分解形成19个二级指标。

1.2 专家遴选 德尔菲法又称为专家咨询法，该方法凭借其专业性、匿名性、信息反馈性和统计推断性等优势在指标体系构建中得到广泛应用[7-8]。选择具有代表性的专家组是德尔菲法的核心。由于本研究内容为抗肿瘤药物临床应用合理性评价工作，所以选择熟悉抗肿瘤药物使用的临床药师、医师、护理人员及临床用药评价人员30名，分别来自北京、上海、山东、河南、河北、陕西、山西、四川、重庆、贵州、云南、湖南、湖北、安徽等14个省市。

1.3 调查方法 本研究采用专家问卷咨询的方式确定评价指标体系。以电子邮件的方式将专家咨询问卷发送给专家，内容包含专家邀请函、专家基本情况统计表、抗肿瘤药物临床应用合理性初步评价体系咨询表、专家对研究内容熟悉度和判断依据调查表、抗肿瘤药物临床应用合理性评价指标等五部分。首轮收回问卷后，将专家意见及评价进行汇总和数据分析，形成第一轮专家咨询结果反馈单，修订专家咨询内容，形成第二轮专家咨询问卷，将问卷与反馈单一并发送给专家进行第二轮专家咨询。两轮咨询结果表明，专家意见高度一致，协调程度好，不需要进行下一轮函询，整理咨询结果形成最终的评价指标。

1.4 统计学处理 对专家咨询的每一个项目指标采用Likert 5分量表进行赋值(即很重要为5分，重要为4分，一般重要为3分，不太重要为2分，不重要为1分)。采用Excel和SPSS 25.0软件对数据进行统计分析，通过计算指标得分的算术平均值、标准差、变异系数和满分百分比来综合评价专家意见的集中程度。专家的积极系数以问卷回收率表示，即回收率越高，说明专家对研究内容的积极性和合作程度越高。专家的权威程度用专家权威系数(Cr)来表示，由专家对问题评价的判断依据和熟悉程度两个因素决定，分别以判断系数(Ca)和熟悉程度系数(Cs)表示，即专家权威系数为判断系数和熟悉程度系数的算术平均值，计算公式如下：Cr=(Ca+Cs)/2。通过专家意见的协调程度来判断专家对指标的评价是否存在较大分歧。本研究采用Kendall协调系数和χ2检验来评价协调程度。专家协调系数的值介于0～1，数值越大说明协调程度越好；对协调系数进行显著性检验，若P<0.05，则可以认为经过检验，专家协调系数有显著性差异，说明专家评估的协调性较好，结果可取，反之则不可取[9]。

1.5 指标筛选标准 本研究主要通过各指标得分的算术平均值、标准差、变异系数和满分百分比来综合评价各指标。删除标准：(1)指标算术平均值<4.00；(2)满分频率<35%；(3)变异系数>0.25。为了避免重要指标被删除，课题组对符合2个或2个以上删除标准的指标进行综合评议，同时参考专家评价的意见及建议最终确定。

2 结 果

2.1 专家组基本情况 本研究邀请来自北京、上海、山东等14个省市从事肿瘤相关工作的临床医学、临床药学专家30名，参与专家咨询的人员基本情况见表1。

表1 专家基本情况Table 1 Basic information of the experts [例(%)]

2.2 专家积极系数 本研究以问卷回收率作为专家积极系数。共进行了两轮专家咨询，总共发放专家咨询表57份，收回53份，总回收率为92.98%；有效问卷53份，总有效率为100%。在第一轮专家咨询中，向30名抗肿瘤药物应用方面的专家发出咨询表30份，回收27份，回收率为90.00%，有效咨询表为27份，有效率为100%；第二轮向27名专家发放咨询问卷27份，回收26份，回收率为96.30%，有效问卷26份，有效率为100%。结果表明专家积极程度较高。

2.3 专家权威系数 两轮咨询专家平均判断系数(Ca)分别为0.94、0.97，专家对问题的平均熟悉程度系数(Cs)分别为0.72、0.76；两轮专家的权威系数(Cr)为0.83、0.86(>0.70)，表明参加此次咨询活动专家的权威程度高。

2.4 专家意见集中程度 通过两轮专家咨询，一级指标的算术均值为4.00～4.92，满分比为34.62%～92.31%，二级指标的算术均值为3.96～4.88，满分比为34.62%～92.31%，表明专家对各项指标的意见集中度整体较高，见表2和表3。

表2 一级指标的专家咨询结果Table 2 The expert consultation results of the first-level indicators

表3 二级指标的专家咨询结果Table 3 The expert consultation results of the second-level indicators

2.5 专家协调程度 专家意见的协调程度用协调系数来表示。在第一轮咨询中，一级指标重要性的协调系数为0.284(χ2=45.961，P<0.001)；二级指标重要性的协调系数为0.164(χ2=79.756，P<0.001)。在第二轮咨询中，一级指标的协调系数为0.310(χ2=48.310，P<0.001)；二级指标的协调系数为0.142(χ2=62.814，P<0.001)，表明专家对全部指标的总体协调性较好。

2.6 评价体系指标筛选及体系的建立情况 根据指标筛选标准，第一轮咨询结果最终删除二级指标“抗肿瘤辅助药物品种选择”，第二轮咨询后删除二级指标“给药时间”，最终形成了由7个一级指标、17个二级指标组成的抗肿瘤药物临床使用合理性评价指标体系，见表4。

表4 抗肿瘤药物临床使用合理性评价指标体系Table 4 Indicator evaluation system for clinical rationality of antitumor drugs

3 讨 论

本研究参考文献与国家各项规范中对于抗肿瘤药物合理性应用的各项要求形成初始评价指标，采用广泛应用于医疗领域评价指标、质量指标体系研究的德尔菲法[9-12]，构建了科学、客观、全面的合理性评价指标体系。

3.1 数据可信度分析 专家咨询的积极系数均在90%以上，表明遴选专家对本课题的关注度和参与积极性高。考虑到抗肿瘤药物使用存在较强的专业性，主要选择在各自领域有一定的权威性，且近年来长期从事肿瘤相关工作的临床医学、临床药学、护理学等专家。两轮咨询中专家权威系数分别为0.83和0.86，表明专家的权威性较高。专家对指标评价结果的协调系数经过显著性检验，P<0.001，说明最终构建的合理性应用评价指标结论较可靠。

3.2 评价体系讨论 各地医疗机构在相继开展抗肿瘤药物点评的同时，采取不同方法确定合理用药评价方法与指标。《北京市医疗机构处方专项点评指南(试行)》中抗肿瘤药物处方点评指南，虽然涉及到了评价体系，但是评价标准主要以药品说明书为准，未考虑到具有其他循证医学证据的合理的抗肿瘤治疗情况。蒲兵等[13]根据病历调查结果归纳并建立了抗肿瘤药物合理使用评价指标与标准，但并未对合理用药指标体系进行优化及权重评估。周殿友等[14]采用德尔菲法确定评价指标，评价的内容着眼于药物使用的本身，指标较为单一，有待进一步优化。为弥补以上不足，本研究紧紧围绕患者用药“安全、有效、经济”的原则，最终构建了包含用药指征、药物选择、用药过程、ADRs的发生与处理、辅助性药物的合理应用、抗肿瘤药物应用规范化管理和用药经济性7个层面的合理性评价体系，不仅从安全性、有效性、经济性及适宜性全面评价抗肿瘤药物应用的合理性，还可以通过评价指标体系对临床用药起到指引和导向作用，促进临床更加合理地使用抗肿瘤药物。

3.3 指标项目确定 从一级指标评价结果可以看出，各位专家普遍认为用药指征是影响抗肿瘤药物合理应用最重要的因素，即遵循抗肿瘤药物临床应用基本原则，只有经组织或细胞学病理确诊或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。而使用有明确靶点的抗肿瘤药物时，须遵循基因检测后方可使用的原则。两轮咨询中，专家对规范化管理和药物选择的评分也较高，说明各位专家肯定了抗肿瘤药物规范化管理在引导临床合理使用抗肿瘤药物中所发挥的作用，而按照药品说明书及相关指南合理选择药物是安全、合理用药的重要保障。

在第一轮咨询中，专家对二级指标中“抗肿瘤辅助药物品种选择”的评分为3.81，变异系数为0.33，符合指标删除标准。考虑到抗肿瘤辅助药物的品种选择主要体现在化疗前预处理的药物选择和出现症状后用于对症处理的用药情况，与二级指标E1、E3、D2项内涵有重复，经过第一轮咨询删除此项目。用药过程对抗肿瘤药物的合理性影响不容忽视，抗肿瘤药物的用药时间主要依据昼夜节律对药动学和药效学、细胞周期、细胞凋亡、分子靶点、肿瘤组织的血管生成和血流等的影响理论，制订肿瘤时辰化疗方案。在第二轮专家咨询中，专家们对“给药时间”的重要性评分满分比为34.62%，计算该项目的变异系数为0.22，达到指标删除标准，有专家也指出此项目在评价工作中难以落实。课题组从实践角度考虑，临床护理人员执行用药医嘱时，需要考虑联合化疗的给药顺序、预处理的执行、治疗工作的对接等多方面因素，一般难以严格按照个别抗肿瘤药物的最优给药时间执行。另外，进行合理性评价时，评价人员也较难从病历记录中分析判断是否遵循了适宜的给药时间。难落实、难评价两个方面的问题都从一定程度上反映了“给药时间”在合理性评价体系中的不适宜性。综合以上原因，课题组充分尊重专家评价结果及建议，删除“给药时间”项目。

3.4 不足之处 本研究建立的评价指标体系主要依赖于专家的权威性和代表性，并不能表明指标能涵盖抗肿瘤药物合理性评价的所有内容，所以在合理性评价实践中，仍需要根据抗肿瘤药物使用的合理性管控进展，对指标项目内容及重要程度进行动态评价，修订指标体系，以便更加科学地评价抗肿瘤药物使用的合理性。