依那西普联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者外周血T淋巴细胞亚群及血清炎症因子水平的影响

潘楠楠，蒋艳

（濮阳市油田总医院，河南 濮阳 457000）

类风湿关节炎为临床常见自身免疫性疾病，主要表现为关节慢性炎症，随病情进展，可进一步造成关节功能障碍，严重者甚至丧失劳动力，严重影响患者生活质量。目前，类风湿关节炎发病机制尚未完全明确，外周血T淋巴细胞亚群、血清炎性因子、ESR等与其发生、发展关系密切[1]。近年来，通过阻断血清炎性因子来抑制炎症反应治疗类风湿关节炎逐渐得到认可，广泛应用于类风湿关节炎治疗中。依那西普是一种TNF拮抗剂，可有效缓解类风湿关节炎病情[2]。本研究选取43例类风湿关节炎患者，观察依那西普联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者外周血T淋巴细胞亚群及血清炎症因子水平变化的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年7月—2019年4月收治的85例类风湿关节炎患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组。对照组42例，男8例，女34例；年龄41～67岁，平均年龄（49.25±4.87）岁；病程5～13年，平均病程（9.01±2.37）年。观察组43例，男10例，女33例；年龄42～68岁，平均年龄（50.09±4.98）岁；病程5～14年，平均病程（9.32±3.51）年。两组一般资料均无明显差异（P＞0.05），且本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

纳入标准：所有患者均符合类风湿关节炎相关临床诊断标准[3]；病情处于活动期；患者均对本研究知情，并签署知情同意书。排除标准：具有依那西普或甲氨蝶呤使用禁忌症者；纳入研究前接受生物制剂治疗者，4周内接受糖皮质激素治疗者；治疗期间出现严重不良反应须停药者；伴有严重肾、心、肝等重要脏器损害者；哺乳期妇女或孕妇；伴有内分泌疾病、恶性肿瘤者；药物滥用或依赖者。

1.2 方法 对照组予以甲氨蝶呤（湖南正清制药集团股份有限公司，国药准字H19983205）治疗，口服，10 mg/次，1次/周；观察组予以甲氨蝶呤联合依那西普（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，批准文号S20120006）治疗，甲氨蝶呤用法用量同对照组，依那西普：25 mg/次，皮下注射，2次/周。两组均连续治疗12周。

1.3 观察指标（1）临床效果：疗效判定标准参考第8版《内科学》[4]制定，显效：治疗后，疼痛、压痛、肿胀等症状基本消失，实验室检查指标均恢复至正常水平；有效：治疗后，疼痛、压痛、肿胀等症状明显好转，实验室检查指标均趋于正常，但未达到正常水平；无效：未达到上述标准。（2）并发症发生情况。（3）治疗前后外周血 T 淋巴细胞亚群（CD3＋、CD4＋/CD8＋、CD4＋、CD8＋）、血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平变化情况。两组分别于治疗前后抽取空腹静脉血3 ml，离心（1500 r/min）处理10 min，留取上清液，通过酶联免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）测定IL-1、TNF；快速免疫透射比浊法测定CRP水平；魏氏法测定ESR水平；流式细胞仪检测T细胞亚群（CD3＋、CD4＋/CD8＋、CD4＋、CD8＋）水平。

1.4 统计学处理 应用SPSS22.0统计学软件，计量资料用x-±s表示，采用t检验；计数资料用n（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床效果比较 见表1。

2.2 两组并发症发生情况比较 见表2。

2.3 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群表达比较见表3。

2.4 两组治疗前后血清ESR、CRP、IL-1、TNF比较见表4。

表1 两组临床效果比较[n（%)]

表2 两组并发症发生情况比较[n（%)]

表3 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群表达比较()

表3 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群表达比较()

两组治疗前CD3＋、CD4＋/CD8＋、CD4＋、CD8＋水平比较，P＞0.05；同组治疗前后CD3＋、CD4＋/CD8＋、CD4＋、CD8＋水平比较，P＜0.05；两组治疗后CD3＋、CD4＋/CD8＋、CD4＋、CD8＋水平比较，P＜0.05。

images/BZ_12_333_386_2200_453.png对照组 治疗前 42 64.03±21.52 44.28±16.09 16.35±6.82 3.28±1.61治疗后 64.32±14.06 44.09±12.09 20.52±8.61 2.31±0.92观察组 治疗前 43 63.98±21.62 44.32±16.27 16.50±6.71 3.32±1.65治疗后 70.57±14.63 38.78±12.03 26.53±8.73 1.65±0.52

表4 两组治疗前后血清ESR、CRP、IL-1、TNF比较()

表4 两组治疗前后血清ESR、CRP、IL-1、TNF比较()

两组治疗前血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平比较，P＞0.05；同组治疗前后ESR、CRP、IL-1、TNF，P＜0.05；两组治疗后血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平比较，P＜0.05。

images/BZ_12_350_1041_2217_1111.png对照组 治疗前 42 77.85±13.78 34.98±10.31 48.74±15.92 19.85±10.87治疗后 61.82±15.29 8.45±1.20 33.52±9.68 17.39±6.78观察组 治疗前 43 77.23±13.64 34.85±10.56 49.35±16.67 20.12±11.93治疗后 44.37±15.07 3.02±1.25 23.21±9.21 12.43±5.32

3 讨论

类风湿关节炎是一种以小关节肿胀、疼痛、晨僵为主要特征的系统性炎症性自身免疫疾病，病理变化主要为滑膜细胞增生、炎性细胞浸润，可致使受累关节出现关节破坏、骨质侵蚀、关节畸形，同时还可累及关节外器官，严重者可致残。

甲氨蝶呤是治疗类风湿关节炎的常用药，但对于部分患者滑膜炎症效果不佳，关节破坏仍持续发展。因此，选择一种疗效显著、安全性较高的治疗方案对减轻类风湿关节炎患者痛苦具有重要意义。近年来，随着联合用药在临床治疗中的广泛应用，有学者提出[4]，对类风湿关节炎患者予以甲氨蝶呤联合依那西普治疗有助于提高临床治疗效果。依那西普属于TNF拮抗剂，可通过阻碍细胞表面TNF结合TNF-α，使得免疫细胞信号传递受阻，从而调节炎症反应过程，控制疾病进展。本研究中观察组临床总有效率高于对照组，说明对类风湿关节炎患者予以甲氨蝶呤与依那西普联合治疗，可有效缓解患者临床症状，提高临床疗效。观察组与对照组并发症发生率无显著差异，提示甲氨蝶呤与依那西普联合应用，不会增加不良反应。

有学者认为，外周血T淋巴细胞亚群比值异常与类风湿关节炎发病关系密切[5]。T淋巴细胞亚群可调节机体免疫功能，使其维持稳定，特别是辅助性T细胞与抑制性T细胞间相互制约、协调，使得免疫应答适度，可有效清除异物抗原，同时还可避免损伤自身组织。CD3＋为总T淋巴细胞，主要作用为协助T细胞抗原受体有效传递抗原信息。而CD4＋、CD8＋则为活化T细胞主要亚群，其中CD4＋可辅助B细胞产生抗体、T细胞转化效应细胞、巨噬细胞活化等，发挥辅助诱导体液免疫及细胞免疫作用；而CD8＋可抑制B细胞产生细胞毒作用及抗体，抑制T细胞活化[6]。本研究观察组CD3＋、CD8＋水平高于对照组，CD4＋/CD8＋、CD4＋水平低于对照组，说明对类风湿关节炎患者施行甲氨蝶呤与依那西普联合治疗，可有效调节患者外周血T淋巴细胞亚群，有利于疾病控制。血清IL-1、TNF为诱发滑膜炎症重要因子，在骨关节损伤及类风湿关节炎发生中发挥重要作用，而类风湿关节炎患者血清IL-1、TNF水平过高，可诱导滑膜组织生成大量COX-2从而介导炎症反应[7]。血清CRP是机体遭受组织损伤、微生物入侵等炎症性刺激时产生的急性期蛋白，可有效反映机体炎症反应程度；而血清ESR为反映类风湿关节炎病情活动程度重要敏感指标之一，其水平随患者病情变化而出现不同程度升高或降低[8]。本研究观察组治疗后血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平均低于对照组，提示甲氨蝶呤与依那西普联合治疗类风湿关节炎，可有效降低患者血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平。

综上所述，对类风湿关节炎患者予以甲氨蝶呤与依那西普联合治疗，可有效调节外周血T淋巴细胞亚群，降低血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平，效果良好，且安全性较高。