慢性肾脏病并发血管钙化发病机制及中西医研究进展※

张璐芸 邓跃毅

(上海中医药大学附属龙华医院肾内科，上海 200032)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是由各种因素导致的慢性肾脏结构与功能紊乱，最常见的并发症是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，主要有心室肥厚、充血性心力衰竭、血管和心脏瓣膜钙化，以及缺血性心脏病等，严重影响患者预后[1-2]。血管钙化(vascular calcification，VC)是导致CKD患者CVD并发率增加及死亡率显著升高的主要因素，其主要病理特征是心肌、血管壁及动脉瓣发生钙磷沉积[3]。CKD患者随着病情进展，骨及矿物质代谢逐渐紊乱，并且血管中膜、内膜钙化加快，其中透析患者的钙化速度更快[4]。有研究表明，CKD患者VC的发生较正常人提前超过10年，VC的发生及严重程度可作为预测CKD末期死亡率的独立因素[5]。因此，探究CKD患者VC发病机制及特点有助于预防CVD及降低CKD病死率。近几年，医学工作者对于CKD并发VC做了大量研究工作，兹对CKD并发VC发病机制及中西医研究进行综述。

1 CKD并发VC的现代医学认识

1.1 VC分类 VC属于心血管钙化的一种，心血管钙化主要指心血管系统中软组织发生生物矿化，依据钙化位置分为瓣膜钙化及VC，VC又分中膜钙化及内膜钙化2种主要的病理类型[6-7]。中膜钙化发生于血管中膜层，无炎症细胞聚集及脂类物质沉积，钙化贯穿整个动脉，阻碍血管顺应性，血流动力学遭到破坏，易引发心肌缺血、脉压增高及左心室肥大。内膜钙化主要发生于大血管及冠状动脉，临床中又称为动脉粥样硬化，主要由脂质代谢异常导致，血管内膜下聚集大量巨噬细胞及脂类物质，钙化呈现斑块状，易引发血管变窄及堵塞，并导致心肌缺血、心肌梗死等重大并发症[8]。研究表明，中膜钙化出现在CKD患者心血管钙化早期，主要为无脂质代谢紊乱的年轻患者，而内膜钙化多发生于CKD中晚期及脂质代谢异常患者[9]。透析患者出现VC的几率高达90%，是正常人群的8倍[10]。VC加重CKD病情恶化，增加心血管事件发生率，因此早期积极防治VC对控制CKD患者病情及提高生活质量有重要意义。

1.2 VC高危因素 CKD患者出现VC受多种因素影响，主要包括透析及传统危险因素。透析因素主要有慢性炎症状态、透析龄、氧化应激、骨及矿物质异常代谢，传统危险因素主要有原发性高血压、高脂血症、2型糖尿病、贫血、高龄、肥胖、营养不良及吸烟等。

2 CKD并发VC的发病机制

CKD并发VC发病机制主要包括血管平滑肌细胞(VSMC)表型的转化及其细胞外基质矿化、VSMC的凋亡诱导、破骨细胞分化为单核-巨噬细胞的过程被抑制、钙化促进/抑制因子紊乱、炎性反应和氧化应激反应。

2.1 VSMC表型的转化及其细胞外基质矿化 VC通常被认为是成骨细胞表型及合成矿化调节蛋白的细胞共同介导的调控过程。该过程是一个主动调节过程，是VSMC在CKD后期矿物质代谢失衡状态下的适应性自我改变与保护。在此过程中，钙化囊泡生成，钙化抑制因子水平降低及钙化趋向基因被重新修饰。VC与骨钙化类似，均存在羟磷灰石结晶与基质囊泡。矿物质代谢紊乱联合高钙、高磷会引发VSMC细胞表型从收缩型转化为成骨细胞。侯跃龙等[11]研究表明，VSMC矿化调节能力的上调会促使VSMC细胞表型发生变化以适应环境的改变，且高磷导致的VSMC细胞表型转化为成骨细胞表型是通过钠依赖磷转运体实现的。在体外实验中，抑制钠依赖磷转运体可降低钙化、磷吸收及成骨细胞表型的转化[12]。

2.2 VSMC的凋亡诱导 Mark D DeBoer等[13]研究表明，VSMC的凋亡与VC关系密切，凋亡是VSMC发生钙化的主要调控因素，凋亡调控的VC中基质囊泡起关键作用。成骨细胞和软骨细胞均可产生基质囊泡，其中涵盖所有钙化启动因子。有研究已在VSMC的钙化中发现基质囊泡，且证实该基质囊泡很可能是凋亡细胞的残余[14]。这些基质囊泡具有聚集钙并形成钙结晶的能力，在钙化中起主要介导作用。Nigel D Toussaint等[15]研究表明，高钙会促进VSMC凋亡，且由钙磷共同作用，凋亡小体引发的钙化体现在钙磷摄取后出现显著增高。

2.3 破骨细胞分化为单核-巨噬细胞的过程被抑制 破骨细胞产生的矿物质吸收与成骨细胞产生的矿物质沉积在骨形成的过程中保持一种良性平衡，当这种平衡遭受破坏时，会引发骨质疏松等病症[16]。因此，在血管中可能也存在类似矿物质吸收与沉积之间的动态平衡，且该平衡的紊乱会引发VC。血管壁钙化后，其表面不仅存在成骨细胞，也存在单核-巨噬细胞，且此类细胞能向破骨细胞表型进行分化。破骨细胞是细胞矿化及动脉稳态中关键的调控细胞，破骨细胞水平紊乱会促进钙化发生。

2.4 钙化促进/抑制因子紊乱 在正常情况下，机体钙化促进因子和钙化抑制因子处于一种平衡状态。当机体出现高钙、高磷、高脂、高糖及氧化应激反应时，钙化促进/抑制因子平衡状态被破坏，随着防御机制不断消耗，羟基磷灰石晶体增长情况及磷酸盐的局部使用率均出现变化，此时VC过程便被激活[17]。基质Gla蛋白(MGP)是维生素K依赖蛋白的一种，由软骨细胞、破骨细胞中的VSMC产生，其作为成骨细胞的关键因子，存在5个与羟基磷灰石高度亲和的Gla残基，具有阻碍羟基磷灰石晶体生长及抑制钙沉积的作用，在抑制VSMC转化为成骨细胞中具有重要作用。骨形态蛋白是转化生长因子β(TGF-β)超家族成员之一，参与异位钙化的发生发展，其中骨形态发生蛋白-7(BMP-7)在VC中发挥抑制作用，BMP-2则有介导成骨细胞分化及骨形成的作用。BMP-7作为骨稳态的重要调控因子，可抑制VSMC转化为成骨细胞表型及阻碍VC发生。BMP-2可通过促进磷吸收加快钙化的形成，其通过介导TGF-β信号途径中的转导蛋白(Smads蛋白)增加人类相关转录因子2(runt-related transcription factor2，Runx2)基因的表达，从而使VSMC表型发生转变。成骨细胞特异性转录因子(Osterix)、Runx2及碱性磷酸酶均是成骨细胞分化过程中重要标志物，在VSMC表型转化中发挥重要作用并参与VC的发生。

2.5 炎性反应和氧化应激反应 血液透析并发继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)患者体内炎症因子表达增加且易产生氧化应激反应。CKD患者矿物质代谢异常从而发生VC，患者体内可能出现炎症、甲状旁腺激素(PTH)水平增加及氧化应激反应。氧自由基在VSMC转化为成骨细胞的下游起着重要调控作用，在高磷条件下可诱导VC。Chang Hyun Byon等[18]研究表明，氧自由基可促进成骨细胞表型的转化及VC增加，通过抑制氧自由基的形成能有效减缓钙沉积。

3 CKD并发VC的现代医学治疗

临床上，一旦发生VC则较难治疗，即使手术肾移植也难以阻止VC进展，因此主要治疗手段都以预防VC发生、防止VC进展、提高患者生存率及生活质量为主。目前，现代医学治疗CKD并发VC主要有降低血磷、血钙，纠正脂质代谢紊乱及炎症状态。

3.1 降低血磷

3.1.1 饮食控制 高磷血症是VC的重要因素，因此饮食中控制磷的摄入极其重要。美国国家肾脏基金会(national kidney fondation,NKF)制订的K/DOQI(kidney disease outcome quality initiative)指南建议CKD 3～4期患者血磷>1.48 mmol/L时和CKD 5期患者血磷>1.77 mmol/L时，磷的摄入量应控制在800～1000 mg/d[19]。

3.1.2 药物控制

3.1.2.1 磷结合剂 含钙的磷结合剂，目前主要有碳酸钙和醋酸钙。然而值得注意的是，含钙的磷结合剂易导致血钙升高，反过来增加了VC的危险性[20]。不含钙的磷结合剂，目前主要有司维拉姆和碳酸镧。研究表明，与临床使用碳酸钙的患者比较，使用盐酸司维拉姆的患者血钙降低显著，冠状动脉钙化的进程减慢。并且，血清胎球蛋白A为VC抑制因子，盐酸司维拉姆可提高血清胎球蛋白A水平，对VC具有显著的抑制作用[21-22]。碳酸镧也是一种高效的磷结合剂，可显著改善透析患者的高磷血症和钙磷乘积升高，提高患者生存率，减轻VC的高负荷[23-24]。

3.1.2.2 维生素D制剂 SHPT会引起CVD发生，导致VC，进而出现高死亡率，因此需控制SHPT，控制PTH分泌水平。临床使用活性维生素D制剂治疗SHPT，通过结合甲状旁腺内的维生素D受体，从而降低PTH分泌。但同时活性维生素D制剂也结合位于胃肠道内的受体，使血清钙和磷增高，又引起高钙血症和高磷血症，增加VC风险。新型维生素D类似物，即选择性维生素D受体激动剂与甲状旁腺的亲和力更高，较少结合胃肠道内的受体，能有效降低血清PTH水平，降低血清钙和磷水平，减少高钙血症和高磷血症的发生，降低VC风险。目前，新型维生素D类似物包括马沙骨化醇、帕立骨化醇和度骨化醇等[25]。

3.1.3 加强透析 采用高通透性的透析方式，增加透析时间和次数，能更加有效地清除磷及其他促进VC的毒素，防止VC进展。汤晓静等[26]研究发现，夜间血液透析(夜间进行血液透析，每次7～8 h，每周3～7次)较常规血液透析可增加溶质清除，改善贫血和钙磷代谢，从而防止VC。

3.2 降低血钙 高钙血症是VC和心血管发病的重要因素，因此控制钙的摄入极其重要，K/DOQI指南建议CKD 3～5期患者钙的摄入量应控制在<2 g/d[19]。

3.3 纠正脂质代谢紊乱及炎症状态 脂质代谢紊乱及炎症状态是VC和心血管疾病的重要因素，因此积极降脂治疗，纠正脂质代谢紊乱和炎症状态，可降低CKD患者CVD发病率及VC死亡率。研究发现，不含钙的磷结合剂碳酸司维拉姆片除降低血磷外，还可降低血总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，降低血浆超敏C反应蛋白(hs-CRP)和内毒素水平[27-28]。

4 CKD并发VC的中医治疗

目前，CKD并发VC的中医发病机制尚不明确，治疗手段有限。中医药治疗CKD具有一定优势，但在CKD中医VC方面报道较少。

4.1 中医对CKD并发VC的病机认识 CKD矿物质代谢异常及VC都属于慢性肾衰竭可能发生的并发症。慢性肾衰竭患者发生矿物质及骨代谢紊乱同时出现VC，病机特点是瘀血浊毒内蕴，脾肾亏虚[29]。慢性肾衰竭属中医关格范畴，肾脏亏虚并累及多器官功能受损，浊邪内蕴三焦，病机特点是本虚标实，虚实夹杂[30]。VC的病机特点与CKD伴随矿物质代谢异常类似，主要为因虚致瘀，瘀血阻络，因虚生毒，浊毒蔓延，瘀毒共存，从而发展为脉痹、胸痹[31]。

4.2 CKD并发VC的中药研究 CKD并发VC的病机特点为本虚标实，阴阳气血亏损为本，痰瘀阻络为标。在中医治疗中应养血通脉，益气养阴，化痰通络。柳诗意等[32-33]认为，CKD的VC为脾肾亏虚、瘀毒内阻所致，故拟经验方补肾活血方(药物组成：熟地黄、生黄芪、当归、补骨脂、丹参、大黄)治疗慢性肾衰竭大鼠VC。表明补肾活血方可能通过上调骨保护蛋白/骨保护蛋白受体活化因子/骨保护蛋白受体活化因子OPG/RANK/RANKL系统中OPG mRNA表达，下调BMP-2/Runx2/Osterix信号通路蛋白表达，抑制腺嘌呤所致CKD大鼠VC。张江蓉等[34]认为，CKD患者VC主要是由于骨骼中的钙被析出进入血液后沉积于动脉血管壁而形成。钙从骨组织中流失导致骨质疏松，而钙沉积于动脉血管壁上则导致VC和动脉硬化，而这种VC可看作是中医的“瘀血”，因此通过复方丹参滴丸干预维生素D所诱导的大鼠VC，可改变钙的沉积部位，使其在血管壁上沉积减少而转运并沉积于骨骼上，这样既抑制了VC又增加了骨的形成，还可使主动脉上的钙化斑块减少或消失。张旭升等[35]应用麝香保心丸灌胃治疗VC大鼠模型。结果：大鼠VC程度减轻，血浆单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及其受体表达下调，表明麝香保心丸可能通过下调MCP-1表达，抑制VC发生。祝清秀等[36]应用血液透析联合通淋汤(药物组成：桑寄生、鱼腥草、茯苓、益母草、怀牛膝、泽泻、苍术、滑石、车前子、山药)口服治疗尿毒症100例，对照组应用血液透析治疗100例。结果：2组治疗4周后BMP-2和OPG水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。钟建等[37]应用基础治疗加透析联合温阳通络泄浊方(药物组成：炮附子10 g，淫羊藿10 g，当归15 g，丹参15 g，红花15 g，大黄12 g)口服治疗维持性血液透析VC患者45例，对照组应用基础治疗加透析治疗45例。结果：治疗组治疗后TC、LDL-C、hs-CRP、磷、钙磷乘积、PTH、碱性磷酸酶(ALP)、成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平及心脏瓣膜钙化发生率均低于对照组(P<0.05)，Klotho蛋白水平高于对照组(P<0.05)。说明温阳通络泄浊方可能通过调节血清Klotho蛋白、FGF23水平，改善血脂代谢紊乱，缓解炎性反应，降低甲状旁腺分泌水平，从而改善维持性血液透析患者VC。

5 结语

VC是VSMC转化为成骨细胞及血管发生钙磷矿化的过程，也是导致CKD患者CVD并发率增加及死亡率升高的主要因素。VSMC的凋亡诱导、破骨细胞分化为单核细胞-巨噬细胞的过程被抑制、钙化促进/抑制因子紊乱、炎性反应及氧化应激反应是CKD患者VC的主要发病机制。VC病机特点为本虚标实，中医治疗以养血通脉、益气养阴、化痰通络为指导原则。现有中药复方制剂治疗CKD患者VC的研究尚少，期待未来有更多中医理论对CKD患者VC进行阐释，更多中医药在CKD患者VC治疗中发挥重要作用，提高CKD患者生活质量。