卒中后认知障碍病理机制及无创神经调控治疗进展

陈琼澄，杨俊生，田跃，黄致君

(1.西安医学院，陕西 西安 710068；2.陕西省人民医院康复医学科，陕西 西安 710068)

0 引言

流行病学研究，过去30年中国每年约有240万新发脑卒中以及约110万死亡患者。随着健康意识及医疗技术提高，脑卒中病死率有下降趋势。[1]幸存者中PSCI不容忽视，即使较轻微者也可以影响患者日常生活活动能力(ADL)，增加医疗负担，尤其是重返工作困难带来的社会孤立感加重。PSCI病理机制复杂，包括脑血管性损伤机制、炎症机制、神经递质损害机制、遗传基因相关机制等方面。近年来关于炎性小体激活导致的神经炎症与PSCI相关性研究不断推进，此外无创神经调控技术在此领域的应用为PSCI的治疗开辟了新道路。

1 PSCI与炎性小体

脑卒中后缺血再灌注损伤可诱导多种炎性小体的激活，进而影响神经炎症，使神经元失活[2]。炎性小体由模式识别受体，半胱天冬酶-1(caspase-1)和衔接两者的衔接蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)组成。黑色素瘤缺乏因子2样受体(AIM2)炎性小体和核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体都要ASC组装和激活，属于ASC依赖性炎症体，是目前研究热点[3]。

Kim等[4]人制作了45min大脑中动脉闭塞(MCAO)/再灌注模型探讨AIM2炎症小体与PSCI长期进展的相关性。首先用免疫组化染色标记基质细胞(小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞)和神经元，结果AIM2主要由小胶质细胞或内皮细胞诱导产生。此外用尼氏染色测量双侧大脑皮质和海马区体积，结果显示，AIM2的敲除和使用caspase-1抑制剂可使小鼠海马区的脑体积明显恢复。其次，评估Neun(神经元标记物)免疫荧光，发现AIM2炎症小体可介导卒中小鼠海马和皮层神经细胞死亡。综上，AIM2是PSCI发病的危险因子靶基因，且AIM2炎症体激活，参与了PSCI的发病。Li等[5]人采用光栓性卒中小鼠模型，分别腹腔注射NLRP3激活剂脂多糖和抑制剂MCC950，并于卒中后1个月进行Morris水迷宫(MWM)试验。实验表明NLRP3炎症体参与了PSCI的发病，其主要机制是脂多糖促进了NLRP3炎症小体激活，增加了小胶质细胞数量并促进了海马区神经元的丢失，神经炎症得以扩大；相反MCC950抑制NLRP3的激活，对神经有保护作用。

2 PSCI的无创神经调控治疗

PSCI涉及知觉、注意力、记忆、运算能力、思维能力、执行功能以及语言等多个领域，其中注意、记忆及执行功能障碍对日常生活影响几乎是毁灭性的。无创神经调控技术包括中枢神经调控和周围神经调控，前者临床常用经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation，tDCS)和经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)，后者常见正中神经电刺激(Median nerve electrical stimulation，MNES)，下面总结临床实验进行详述。

2.1 总体认知功能

一项Meta分析提示TMS和tDCS对整体认知障碍、执行功能、工作记忆均有积极作用[6]。rTMS及tDCS治疗机制相似：影响神经发生与修复；改善神经元突触可塑性；影响神经递质释放；调节蛋白质表达和基因活性变化；改善循环血流量；改变认知区域的功能及脑白质纤维连接性[7]。神经元的凋亡与认知障碍密切相关。新神经元的生成可能有赖于内源性神经干细胞的激活，同时后者可抑制神经元的凋亡[9]。Hong[8]发现20HZ rTMS可以调控突触可塑性及上调海马区化学突触传递相关功能基因，从而改善卒中大鼠认知功能。Guo等[9]人发现10 Hz rTMS可以促进海马区神经发生，抑制神经元凋亡；海马区脑源性神经营养因子(BDNF)及原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)得到上调，进而凋亡相关B细胞淋巴瘤/白血病基因2(Bcl-2)的表达增强，Bcl-2相关蛋白X(Bax)的表达降低，TUNEL阳性细胞数减少，最终改善了PSCI。谢晓明[10]等采用tDCS阳极电极片刺激左侧背外侧前额叶区(DLPFC)，静息态功能性磁共振(rs-fMRI)和蒙特利尔认知评估量表(MOCA)均提示PSCI明显改善，可能是tDCS显著提高了大脑默认网络(DMN)中后扣带回/楔前叶的功能连接。

2.2 执行功能障碍

卒中后执行功能障碍(post-stroke executive impairment，PSEI)主要表现为思维、情感和行为的自我调节障碍。目前早期筛查指标包括威斯康星卡片分类测试(Wisconsin Card Sorting Test，WC-ST)、Stroop 色 词 测 试(Stroop Color-Word Test, SCWT)、维多利亚·斯特鲁普测试(VST)、数字广度(Digit Span, DS)、额叶功能评定(FAB)等[11]。薛翠萍[12]用tDCS治疗脑损伤患者6周后，其执行功能障碍较治疗前明显改善，除SCWT，WC-ST、汉诺塔测验、数字倒背及FAB等康复评定较治疗前明显提高，且可以持续至治疗后4周。Yin[13]采用高频rTMS对执行功能专项评估，VST中的C卡测试(VST-C)在治疗2周后MoCA评分变化与测试时间的缩短和成绩的提高呈正相关。DLPFC的兴奋促进内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex，MPFC)的激活，进一步增强了与对侧区域的功能连接，最终调节了DMN，从而改善了认知。其改善认知的同时还促进了患者日常生活活动能力(ADL)这一康复医学中最基本的能力的恢复。

2.3 注意力障碍

注意是一个渗透于其他认知功能的基础技能，包括注意的集中、维持、选择、转移与分配，注意力障碍亦涉及以上各个方面。Liu[14]的一项随机对照试验，将卒中后注意力障碍患者分为TMS组和伪刺激组，两组均接受全面认知训练，治疗4周TMS组功能独立性量表(FIM)、简易智力状态检查(MMSE)、连线测验A(TMT-A)、DS等注意力评分较伪刺激组改善显著。ADL并行改善，且对注意力障碍的改善起正反馈作用。张晓杰[15]17将1.5mAtDCS阳极置于DLPFC治疗3周后，观察指标经统计分析，与Liu研究结果相似。进一步说明两种无创刺激安全有效，均值得临床推广。

2.4 记忆力障碍

记忆是获得的信息或经验在脑内存储和提取的过程，参与学习记忆的脑区包括：外侧额叶皮质、海马、丘脑腹内侧核及额叶。记忆障碍主要表现为：记忆减退、遗忘、错构与虚拟。Yin等人[16]用高频rTMS刺激DLPFC，治疗2周、4周后，MoCA评分、Rivermead行为记忆测试(RBMT)得分均显着改善，且MoCA与左侧额叶内侧皮质功能磁共振的低频波动幅度(ALFF)值的增加、右侧前额叶皮质功能连通性(FC)值降低呈正相关性，总体认知功能及记忆障碍均有显著积极疗效。胡荣亮[17]等将tDCS阳级刺激DLPFC，治疗前后观察组DS测试明显优于对照组，磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)提示额叶各向异性分数(fractional anisotropy，FA)值明显增加，平均弥散率(mean diffusion，MD)值明显减少，主客观指标共同支持tDCS对言语及工作记忆力的有效性。

2.5 正中神经电刺激

MNES改善外周神经与中枢神经系统的连接，间接影响大脑活动，改善脑血流量。MNES对皮层下结构的刺激作用更直接，电流激活连接脑干网状结构和大脑皮层的上行网状激活系统，从而对昏迷觉醒起到相应作用，相较于以上两种无创脑刺激，其对皮层下结构的刺激作用更直接[18]。荆静等人[19]率先将其用于PSCI治疗，实验随机分为MNES组、对照组，及在实验组基础上行近红外光谱(near infrated spectroscope NISR)测试组，均接受常规治疗。治疗3周、6周后实验组MMSE评分、MOCA评分有明显改善，NIRS监测到MNES治疗后双前额氧合血红蛋白浓度明显升高，综上，MNES治疗可能影响神经活动变化，但MNES治疗PSCI有待进一步大样本研究。

3 小结

卒中后认知障碍的发病机制复杂，神经炎症又是众多发病机制中不可缺少的，基础实验研究通过塑造动物模型分析了两者相关性，同时也为PSCI的干预治疗提供了新的临床思路。本文还聚焦PSCI的无创神经调控治疗，大量实验证实其对认知各个领域的积极效果，因其无创、安全、操作简便，也为临床治疗提供了新思路，其中MNSE的治疗效果及作用机制仍需进一步的临床实验证实。