rt⁃PA 静脉溶栓治疗小卒中疗效与安全性分析

李广华 赵越 赵静 李儒先 王丽华 董洪波

随着人口老龄化和生活方式的变化，缺血性卒中发病率呈逐年上升趋势，已成为我国巨大的医疗和经济负担。有研究显示，约有80%的缺血性卒中患者在发病的最初阶段可能仅有轻微的症状，随着病情的进展症状可迅速逆转，以往观点认为这些患者中的大多数都会有较好的结局，治疗原则以双联抗血小板药物为主，同时辅以他汀类调脂药、血栓通、银杏叶，以及依达拉奉等药物抗动脉粥样硬化、改善脑循环和清除自由基［1］。然而，自2008 年WHO 提出“小卒中、大麻烦”的警示以来，大量临床研究证实高达40%未接受溶栓治疗的轻型脑卒中患者结局不良［2⁃4］。遗憾的是，在《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［5］中轻型非致残性卒中和症状快速改善的脑卒中患者仍被视为静脉溶栓治疗的相对禁忌证。虽然，大量循证医学证据和临床试验业已明确，rt⁃PA 静脉溶栓是缺血性卒中急性期最为有效的治疗措施［6⁃7］，但小卒中患者是否可从静脉溶栓治疗中获益、有无出血风险，以及临床医师和患者是否值得冒“险”等问题，一直是影响该项治疗方法在临床顺利实施的重要因素。为此，本研究以黑龙江省哈尔滨市第二医院神经内科近年收治的小卒中病例作为观察对象，探讨rt⁃PA 静脉溶栓治疗治疗小卒中的疗效与安全性，结果报告如下。

对象与方法

一、观察对象

1.纳入标准 （1）诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［5］中轻型非致残性卒中标准。（2）存在明确的脑缺血症状与体征，例如肢体麻木或无力、言语欠流利、口角歪斜等。（3）发病时间＜4.50 h。（4）年龄18 ～80 岁。（5）入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤4 分，无意识障碍。（6）MRA 未发现大血管狭窄或闭塞（包括非责任血管）。（7）本研究经黑龙江省哈尔滨市第二医院审核批准，入组患者及其家属对所接受的药物尤其是rt⁃PA 静脉溶栓治疗风险知情并签署知情同意书。

2.排除标准 （1）存在美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）指南中所明确的溶栓治疗禁忌证。（2）CT 提示颅内多发梗死灶，即低密度灶范围＞1/3 大脑半球。（3）发病前3 d 曾服用过抗凝药物［即使国际标准化比值（INR）在正常值范围内］。

3.一般资料 选择2017 年7 月至2018 年12 月在我院神经内科住院治疗且诊断明确的轻型脑卒中患者共90 例，据是否接受rt⁃PA 静脉溶栓分为静脉溶栓治疗组（溶栓组）和非静脉溶栓治疗组（对照组）。（1）溶栓组：43 例患者，男性28 例，女性15 例；年龄44 ～81 岁，平均（60.14±10.01）岁。分别合并有高血压病（20 例占46.51%）、糖尿病（12 例占27.91%）、高脂血症（15 例占34.88%）、高同型半胱氨酸血症（7 例占16.28%）和心脏病［9 例占20.93%（冠心病6 例占13.95%）、房颤（2 例占4.65%）、心衰（1 例占2.33%）］；有吸烟史者15 例（34.88%）。入院时NIHSS 评分1 ～4 分，平均（2.81±1.08）分。（2）对照组：47 例，男性26 例，女性21 例；年龄40 ～78 岁，平均（60.87 ± 9.95）岁。既往史包括高血压（25 例占53.19%）、糖尿病（5 例占10.64%）、高脂血症（3 例占6.38%）、高同型半胱氨酸血症（14 例占29.79%）、冠心病（4 例占8.51%），有吸烟史者21 例（44.68%）。入院时NIHSS 评分1 ～4 分，平均（2.55 ± 1.12）分。两组除糖尿病（P=0.037）、高脂血症（P=0.001）两项差异具有统计学意义，其他因素差异均无统计学意义（均P ＞0.05，表1）。

二、观察方法

1.治疗方法 （1）药品：rt⁃PA 分为20 mg（批号：706263）和50 mg（批号：708158）两种规格，均由德国勃林格殷格翰制药有限公司提供。氯吡格雷规格为75 mg（批号：8A838）、阿司匹林规格为100 mg（批号：BJ45687），分别购自法国赛诺菲制药有限公司和德国拜耳制药有限公司。瑞舒伐他汀规格为10 mg（批号：B1705081）为浙江京新药业股份有限公司产品。（2）溶栓组：按照0.90 mg/kg 剂量（最大剂量90 mg）给予rt⁃PA，其中10%经静脉推注，其余90%加入质量分数为0.9%氯化钠溶液（100 ml）中持续静脉滴注1 h。分别记录溶栓前和溶栓后2 h NIHSS 评分，以及血压波动情况和溶栓药物并发症。所有患者均于溶栓治疗后24 h 行头部CT 检查，无出血者予氯吡格雷75 mg/d 和阿司匹林100 mg/d，以及瑞舒伐他汀20 mg/d 口服和中成药血栓通、银杏叶提取物静脉滴注，疗程为10 d。（3）对照组：入院后常规应用氯吡格雷75 mg/d 和阿司匹林100 mg/d，同时辅以他汀类调脂药和中成药血栓通、银杏叶提取物以抗栓、改善血循环，疗程同溶栓组。

2.疗效评价 （1）超早期疗效评价：于药物治疗后2 h 采用NIHSS 评分对两组患者神经功能缺损程度进行评价，分别计算每组患者入院时NIHSS 评分-溶栓或常规治疗后2 h NIHSS 评分，得正数者代表症状好转，提示治疗有效，得负数或差值为0 者，代表治疗无效；以治疗有效例数所占各组总例数的百分比计算溶栓治疗有效率。（2）早期疗效评价：治疗第7 天，根据改良Rankin 量表（mRS）进行早期疗效评价，mRS 评分0 ～2 分，结局良好；3 ～6 分，结局不良。同时计算每组患者入院时和治疗后7 d 的NIHSS 评分，分值为正数代表治疗有效、负数和0 代表无效。

表1 溶栓组与对照组患者社会人口学资料的比较Table 1. Comparison of general data between thrombolytic group and control group

3.药物安全性评价 记录治疗过程中发生的出血性事件，包括牙龈出血、皮下瘀点或瘀斑、大便常规提示隐血等，同一例患者无论发生几种出血事件均记为1 例，计算发生出血事件病例数所占每组总例数之百分比。

4.统计分析方法 采用SPSS 19.0 统计软件进行数据计算与分析。呈正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用两独立样本的t 检验及重复测量资料的方差分析，两两比较行Dunnett t 检验；计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，行χ2检验或Fisher 确切概率法。以P ≤0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

与rt⁃PA 静脉溶栓治疗前相比，溶栓组患者治疗后2 h（t = 4.188，P = 0.000）和7 d（t = 4.105，P =0.000）时NIHSS 评分均有所改善，且治疗前后差异具有统计学意义；对照组治疗前后差异无统计学意义（均P ＞0.05，表2 ～5）。两组治疗有效率比较，无论是治疗后2 h（P=0.000）或是7 d（P=0.012）组间差异均有统计学意义（表6）。溶栓治疗组患者结局良好者占90.70%（39/43）、对照组为65.96%（31/47），两组差异存在统计学意义（χ2= 7.952，P =0.005）。

溶栓组患者治疗期间并发症发生率约为11.63%（5/43），均为牙龈出血，经按压止血对症处理症状好转；对照组并发症发生率为4.26%（2/47），分别为大便潜血［1 例（2.13%）］和皮下瘀斑［1 例（2.13%）］。两组患者治疗期间均未发生症状性颅内出血、无死亡病例，以及其他严重并发症，并发症发生率组间差异无统计学意义（Fisher 确切概率法：P=0.252）。

讨 论

所谓小卒中即轻型缺血性卒中，目前尚无明确定义，主要包括短暂性脑缺血发作（TIA）和急性轻型缺血性卒中，神经功能缺损评价以NIHSS 基线评分≤3 分，且每项评分须是0 或1 分、意识状态各项评分也为0 分者，称为小卒中［8］，而在大多数临床试验 中，以NIHSS 基线 评 分≤4 或5 分 为小 卒 中［9⁃10］。在2018 年公布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［5］中，小卒中被列为溶栓治疗相对禁忌证，而且是“排除标准”中的主要原因，但是该指南所指的“小卒中”并无统一定义。目前临床所用的轻型缺血性卒中的概念或定义主要源自Fischer 等［8］的2010 年研究结果，即NIHSS 基线评分≤3 分且每项评分须为0 或1 分，意识状态各项评分须为0 分。一般而言，临床医师大多将NIHSS 评分≤5 分者视为轻型脑卒中，NIHSS 评分5 ～24 分视为中型脑卒中，NIHSS ≥24 分为重型脑卒中，其实基线NIHSS 评分与脑卒中患者预后并非呈线性相关关系。在临床上，常可见到重度单肢瘫痪（尤其手灵巧度）、失语、步态不稳、严重视野缺损的患者NIHSS 评分较低，但大多数预后不良。由于NIHSS 评价系统存在的缺陷，笔者认为应结合影像学资料将“小卒中”定义为：NIHSS 评分≤4 分且无意识障碍、无颅内大血管狭窄或闭塞（包括非责任血管）更为合理。本研究观察发病时间窗内且基线NIHSS 评分≤4 分的小卒中患者的溶栓疗效，发现溶栓后2 小时和第7 天，NIHSS 评分达0 ～1 分者比例高于对照组，即rt⁃PA 静脉溶栓治疗后大多数轻型脑卒中患者可无任何后遗症或仅遗留轻度神经功能缺损症状；对溶栓治疗后第7 天的mRS 评分分析显示，约90.70%（39/43）的患者结局良好，而对照组仅为65.96%（31/47），提示rt⁃PA 静脉溶栓治疗可使轻型脑卒中患者于疾病早期即获益。

表2 溶栓组与对照组患者治疗前后NIHSS 评分的比较（±s，评分）Table 2. Comparison of NIHSS score between 2 groups before and after treatment (±s, score)

表2 溶栓组与对照组患者治疗前后NIHSS 评分的比较（±s，评分）Table 2. Comparison of NIHSS score between 2 groups before and after treatment (±s, score)

组别对照组溶栓组例数47 43治疗前2.55±1.12 2.81±1.08治疗后2 h 2.66±1.62 1.93±1.60治疗后7 d 2.23±1.68 1.67±1.96

表3 溶栓组与对照组患者治疗前后NIHSS 评分重复测量设计的方差分析表Table 3. Pretest⁃posttest designed variance analysis of NIHSS score between 2 groups before and after treatment

表4 溶栓组与对照组患者同一时间点NIHSS 评分的两两比较Table 4. Pairwise comparison of NIHSS scores between the 2 groups at same time point

表5 同一处理组患者不同时间点NIHSS 评分的两两比较Table 5. Pairwise comparison of NIHSS scores between different time points

症状性颅内出血是溶栓治疗最受关注的严重并发症之一，也是以往对小卒中患者不主张施以溶栓治疗的主要原因之一。2015 年，Laurencin 等［7］的一项多中心临床试验结果证实，约77%接受溶栓治疗的小卒中患者可获得良好疗效，与中至重型脑卒中患者相比，其治疗安全性更高，非小卒中（NIHSS ＞4 分）患者症状性颅内出血发生率为4%、总的出血转化率为17%，而170 例小卒中患者（NIHSS ≤4 分）无一例发生症状性颅内出血，总的出血转化率仅为5%。美国国立神经病学与卒中研究所（NINDS）试验表明，基线NIHSS 评分于0 ～9 分的患者，评分越低，发生症状性颅内出血的风险越低［11］。本研究溶栓组患者总的出血发生率约为11.63%（5/43），高于对照组，而rt⁃PA 说明书中有10%症状性颅内出血风险，其中可能有3%的病例存在出血性致死风险，本研究溶栓组患者治疗后虽出现牙龈出血但通过按压均达到有效止血效果，无一例发生症状性颅内出血或与其相关性死亡，表明小卒中患者rt⁃PA 静脉溶栓治疗并不会增加其颅内出血风险或病死率。

表6 溶栓组与对照组患者治疗有效率的比较［例（%）］Table 6. Comparison of efficiency rate between 2 groups[case (%)]

综上所述，rt⁃PA 静脉溶栓治疗小卒中可快速改善患者神经功能缺损症状，且不增加颅内出血风险，获益大于风险，安全有效。本研究样本量较小，并为单一对照临床观察，所得结果可能存在一定偏倚，在今后的研究中我们将继续扩大样本量，同时增加对发病后3 和6 个月的长期随访疗效观察，进一步验证rt⁃PA 静脉溶栓治疗轻型脑卒患者收益⁃风险比。

利益冲突无