成人急性白血病不同化疗阶段的从肝论治

2021-01-05吕玉静胡冬菊肖汇颖王永敏郭子敬籍祥瑞杨凯孙香颖

环球中医药 2021年4期

吕玉静胡冬菊肖汇颖王永敏郭子敬籍祥瑞杨凯孙香颖

急性白血病是一种造血干祖细胞的恶性克隆性疾病[1]。中国的白血病发病率在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居男子第6位，女子第7位，儿童及35岁以下成人中居第1位[2]，临床表现主要为发热、感染、出血、肝脾淋巴结肿大及其他组织器官浸润。目前化疗仍为其主要治疗方式[3]，但化疗可损伤机体正常组织细胞，常会出现较为严重的骨髓抑制[4]，使患者免疫力低下，甚至危及生命安全[5]。目前已有大量研究证实中医药对急性白血病具有良好疗效[6]。辨证论治理论指导下的从肝论治急性白血病能改善患者症状，提高患者的依从性。

1 从肝论治的理论基础

1.1 百病皆生于气

《素问·举痛论篇》记载“余知百病生于气也”，指出气机失调是诸多疾病产生的重要环节，奠定了“从肝论治”的理论基础[7]。《读医笔随》中记载：“凡脏腑十二经之气化，皆必藉肝胆之气化以鼓舞之，始能调畅而不病。”[8]肝体阴而用阳，性主升主动，喜调达恶抑郁。肝主疏泄，调畅人体的气机升降出入，为气机之枢纽。肝为气化之发始，握气血之枢机，为升降之根本，兼阴阳之体用，合刚柔之德性，调肝可以宣气化、畅气血、理升降、和阴阳、调脏腑[9]。如肝病则疏泄失职，进而引发他脏气化失司，气血运行失和，从而疾病丛生。

1.2 肝为五脏之贼

《素问·生气通天论篇》曰“风者，百病之始也”“风者，百病之长也”。肝在五气中属于风，在五行中属木，称为“风木之脏”。沈金鏊《杂病源流犀浊》认为：“一阳发生之气，起于厥阴，而一身上下，其气无所不乘，肝和则生气，发育万物，为诸脏之生化；若衰与亢，则能为诸脏之残贼。”[10]清代黄元御《四圣心源》中记载：“风木者，五脏之贼，百病之长。凡病之所起，无不因于木气之郁。”可见五脏六腑之病的发生发展都与肝脏相关，因而调肝可以治百病[11]。现代中医肿瘤学多认为，“癌毒”是肿瘤的病因之一，但“癌毒”之动，机在“肝风”，良性肿瘤大多只是病理产物的积聚，而邪气仍处于原气守控之下，恶性肿瘤则是在原气虚的情况下，“肝风”乘机催动伏邪，从而使出现了增殖性、侵润性、转移性、消耗性等特征[12]。

1.3 肝主藏血与急性白血病

急性白血病属于血液系统疾病，在疾病的发生、发展过程中会出现各种出血、瘀血、贫血等临床表现。肝主藏血，具有贮藏血液、调节血量和预防出血的功能。气为血之帅，若肝脏疏泄太过，肝气上逆，则迫血妄行，血随气升，血溢脉外，从而导致咳血、吐血、衄血等各种出血；若肝气疏泄不及，肝气郁滞，则血随气滞，运行不畅，滞于经脉，从而导致瘀血。水谷精微是血液化生的物质基础，而水谷精微的生成依赖于肝的疏泄；同时肝藏血，肾藏精，精血同源，如肝血充足，则肾有所藏，精有所资，精充则血足。《素问·六节脏象论篇》曰：“肝……其充在筋，以生血气。”现代研究表明，肝脏是血液中营养物质合成与交换的场所，肝细胞的内质网合成的血浆蛋白，是构成血液的主要成分[13]。

1.4 肝主疏泄与急性白血病

急性白血病属于恶性肿瘤。中医认为肿瘤的发生与情志密切相关，有学者提出“心理致癌假说”[14]。情志发生的时机不适，或强度太大，刺激时间过久，如超过个体承受的致病阈值，则可能发病[15]。长期的抑郁、急躁、紧张及焦虑等不良的精神状态，会导致机体的免疫功能下降，产生了诱发肿瘤的病理基础；而肿瘤的产生又会影响患者的心理和精神状态，形成恶性循环。研究证实，恶性肿瘤患者易出现情绪控制障碍形成肿瘤相关性抑郁，抑郁是恶性肿瘤患者最常见的心理损害，将会加快肿瘤的生长速度，并且影响疾病的预后，最终造成不良影响[16]。肝主疏泄而调畅情志，肝疏泄失职引起肝气郁结，进而引发痰、湿、瘀、毒等病理产物，这些病理产物在肿瘤发生发展中起到关键作用，因而治肝成为中医药治疗肿瘤不可或缺的方法[17]。

2 分期治疗，辨证论治

辨证与辨病相结合，方能提高中医疗效。情志因素在急性白血病的发生、发展中起重要作用，热、毒、痰、瘀等也可出现于疾病的各个过程。因此在从肝论治的同时，也要兼顾他证，结合患者的自身情况，不拘泥于一法一方，随证施治。根据急性白血病的治疗过程，将其分为化疗前期、化疗期、化疗后期三个阶段，根据不同阶段，分期治疗。

2.1 化疗前期

化疗前期指初发白血病未行化疗或化疗结束后骨髓抑制恢复拟行下一次化疗前的时间[18]。大多首次确诊的患者，化疗前发热、出血等邪实情况比较明显，肿瘤细胞增殖旺盛[19]，治疗应以祛邪为主，使邪去而正不伤；拟行下一次化疗者，大多既有毒邪留恋，又兼气阴两虚，因而扶正祛邪两者兼顾。

2.1.1 毒邪内蕴、肝气郁滞近年来国内学者对急性白血病提出了新的病因——毒邪侵袭。现已明确白血病与病毒感染、放射线、药物毒性、化学毒性等直接相关，这些毒邪侵袭骨髓，导致骨髓损伤[20]。毒邪病因更接近白血病发生、发展的特点，对中医治疗具有重要指导价值。临床中可对症选择清热解毒之品，如半枝莲、白花蛇舌草、山慈菇、石见穿等。

首次确诊的患者大多有情志异常的表现，或以肝气郁滞为主，主要表现为胸胁胀闷、沉默寡言、烦闷不乐、善太息等一派阴证；或以气郁化火为主，具体表现为口干口苦、头晕胀痛、急躁易怒、便秘、尿黄、舌红苔黄、脉弦数等一派阳证。情志致病的关键在于气机紊乱，异常的情志刺激会通过气机作用于相应的脏腑或多个脏腑而影响其正常的生理功能活动[21]。现代医学认为，负性情绪可以作为应激原通过神经-内分泌-免疫网络改变机体免疫功能[22]，从而增加个体对疾病的易感性。临床中可根据实际情况，选择恰当的方法调节气机，如柴胡疏肝散或丹栀逍遥丸加减进行处方。

2.1.2 气阴不足，毒邪留恋对拟行下一次化疗的患者而言，造血系统尚未完全恢复至正常，处于气阴耗损、余邪未尽的状态，虽气血渐充，但尚有余邪留伏，极易感受各种外感及内伤等致病因素[23]，治疗应以补益气阴为主，兼顾清热解毒，调动机体内在因素，提高免疫系统监视功能和杀伤作用，为化疗的顺利进行提供良好的基础。临床中可应用左归丸补益肝肾之气阴，提高机体的正气。此阶段清热解毒的力度不宜过重，可对症选择白花蛇舌草、夏枯草、龙葵等。

2.2 化疗期

化疗期是指化疗开始到结束的整个过程[18]。化疗可延长患者的生存时间，但常会出现较为严重的胃肠道反应、周围神经损伤等不良反应，既影响续贯治疗，又严重影响患者的生活质量[24]。急性白血病化疗强度相对较大，不良反应较多，患者多情绪低落，因而在减轻患者化疗不良反应的同时，勿忘调肝。

2.2.1 肝失疏泄，脾失健运急性白血病化疗药中的阿糖胞苷、柔红霉素等易引起胃肠道反应，主要表现为食欲下降、胃脘胀闷、嗳气泛酸、呃逆，甚至恶心呕吐。脾胃同属中焦，脾主运化升清，胃主受纳腐熟，脾以升为健，胃以降为和。脾胃对水谷精微的转输和运化是以脾胃的气机升降为根本，而肝的疏泄功能则是脾胃气机疏通畅达的一个重要条件，故《素问·宝命全形论篇》曰：“土得木而达。”

化疗可戕伐人体正气，损伤脏器功能。肝失疏泄，影响到脾，引起肝脾不和，脾气不升则食欲下降、腹痛、飧泄；影响到胃，引起肝胃不和，胃气不降则出现胃脘胀闷不适、嗳气泛酸、呃逆或恶心呕吐。因而气机调畅至关重要，调治气机要有整体观念。调肝的同时必须注意脾胃寒热虚实不同的状态[25]。《医学衷中参西录·论肝病治法》曰：“厥阴不治，求之阳明。”肝脾关系密切，互为影响，脾虚则不能“食气入胃，散精于肝”，肝木失养，则肝气更郁。因此疏肝时，对脾兼顾很重要，临证时可用小柴胡汤合平胃散加减进行治疗。小柴胡汤出自《伤寒论》，平胃散出自《太平惠民和剂局方》，二者合用使气机调畅，脾胃复健，胃气和降，诸症得除，亦可辨证加用旋覆花、吴茱萸、黄连等以提高疗效。

2.2.2 气滞血瘀，血行不畅长春新碱、铂类易引起神经系统毒性，主要表现为外周神经症状，如上下肢感觉异常，包括针刺感、麻木感或温度异常、腱反射迟钝或消失、肌痛、外周神经炎等，常影响患者活动、穿衣等日常行为，严重降低生活质量[26]。化疗药物的神经毒性症状随着疗程的进行逐渐加重，可对患者的情绪产生不同程度的影响，需高度重视。

上述临床表现，主要归属于中医“痹证、麻木”范畴，多由气血郁滞、经络不畅所致。肝藏血，体阴而用阳，性喜条达而主疏泄，是调畅全身气机、推动血液运行的一个重要环节。肝的功能正常，则气机通畅，气血调和，经络通利，脏腑器官功能正常和谐。临证可选用四逆散合补阳还五汤加减，二者合用，共奏调肝活血通络之效，同时可配合中药热奄包及中药离子导入等中医特色理疗方法，将活血化瘀通络之中药通过和热力有机地结合在一起，经过皮肤、孔窍、经穴直接离子吸收至腠理，将温热效应、经络效应和中药透皮效应结合为一体，有效发挥中药作用[27]。

2.3 化疗后期

化疗后期指患者完成一个或数个化疗周期，或疾病处于完全(或部分)缓解期[18]。化疗药物的输注，在治疗肿瘤的同时，又可导致血细胞减少、肝肾功能损害等。化疗可看作是一种邪气内侵，毒陷于髓，“髓”不仅指现代医学造血系统之骨髓，更主要的是谓病位之深，于卫、气、营、血之后，是疾病最深重的阶段。《素问·刺法论篇》曰：“正气存内，邪不可干。”《素问·评热病论篇》曰：“邪之所凑，其气必虚。”因而化疗后必须密切关注正气的复原和巩固。

2.3.1 肝肾阴虚，气血亏虚化疗药物的输注，常会造成骨髓抑制，引起白细胞、红细胞、血小板一系甚至三系不同程度的降低，免疫力下降，感染风险极高，严重影响患者的生活质量，多数患者需要抗感染联合重组人粒细胞刺激因子或者输注红细胞、血小板以支持治疗，给家庭造成严重的经济负担，同时也对患者产生巨大的心理负担。

化疗药物可灼伤营阴，营阴耗伤，根源于阴，系乎于肾。肾为先天之本，精血之脏，主藏精生髓，髓生血，肾精亏损，则骨髓不充，髓虚则精血不能复生。肝肾同源，肝为藏血之脏，体阴而用阳，既能藏有形之血，又能疏泄无形之气，以血为体，以气为用，与气血有独特的关系。得柔肝药以养之，使肝木柔和调达，血有所藏。因而可通过柔肝之法，使阴液得养，血液化源充足。临床上可应用八珍汤合六味地黄丸加减以柔肝补肾养血。八珍汤是气血双补之剂，现代药理研究表明，八珍汤在激发骨髓造血细胞增殖、促进血红蛋白及白细胞恢复、调节免疫功能等方面具有明显作用[28]。六味地黄丸为目前常用的补益肝肾的基础方。

2.3.2 阴虚阳亢，虚火外越急性白血病患者化疗后常出现口腔溃疡、牙痛、黏膜损伤、低热等不适。化疗药物损耗机体正气，灼伤真阴真阳。肾为先天之本，真阴真阳寓于其中。人体的生长发育皆有赖于肾气的充盈。若真阴不足，则阳无以依附而外越。《素问·至真要大论篇》曰：“诸寒之而热者取之阴，诸热之而寒者取之阳。”唐代王冰发展其为“壮水之主，以制阳光”，成为临床中调整阴阳的一个常用治则，“壮水之法”即为滋阴潜阳法。肝肾同源，肝肾之阴亏虚，真阳不能潜藏于肾宫，火不归元而引起各种热像，形成典型的浮火。此属于浮火外越之水浅不养龙，真水亏虚，阳无以附，龙火外越。

对于每一种治法而言，最重要的是要有明确的适应指征，只有按照该法的应用指征来组方用药，才有可能取得良好的临床疗效。方证对应是中医辨证论治思想的体现形式，因而必须重视每种治法的指征。首先要鉴别潜降法中的虚火与实火，二者均可见口燥咽干、咽痛、口腔溃疡、牙龈肿痛等热像，但本证还兼有纳差、乏力、腰膝酸软，舌红少苔，脉细数等本虚之像。其次突出问诊的重要作用临床上，患者往往先强调自己的上火的一方面，如果不加详细辨证，极易误判。因而当患者反复出现热象时，应详细问诊，问询其具体的诊疗经过，用药之后的疗效，有无应用寒凉药物，平素的饮食习惯等。临证中可应用杞菊地黄丸合牛膝、牡蛎、代赭石、肉桂加减，重用生地黄、熟地黄、山萸肉以滋补肝肾之阴，通过滋阴以使浮阳潜降于肾。

3 验案举隅

患者，女，42岁，2019年11月5日初诊，患者确诊为急性髓系白血病(M2)2月余，化疗后三系减低。现患者牙龈肿痛，口干口苦，心烦，口干，下肢乏力，腰膝酸软，纳尚可，睡眠差，每晚睡2个小时左右，多梦，二便正常。舌体瘦小少苔，但舌根有苔，脉沉弦。该患者为化疗后经过骨髓涂片及流式评估达完全缓解，故暂不考虑原发病复发所致。根据患者症状体征诊断为：牙龈肿痛。证属肝肾亏虚，虚火上炎；治法：滋补肝肾，引火下行。处方：熟地黄20 g、生地黄20 g、黄柏15 g、知母12 g、吴茱萸5 g、肉桂2 g、麦冬15 g、酸枣仁15 g、玄参20 g、牛膝15 g，5剂，水煎服，日1剂，分早晚2次温服。

2019年11月11日二诊：患者牙龈肿痛较前缓解，口干苦减轻，每晚能睡4至6小时，口干稍减，仍有腰膝酸软，舌苔较前好转。方药：黄柏改为10 g，加龙骨、牡蛎各20 g，继服5剂。

2019年11月18日三诊：患者症状明显好转，稍有口干，腰膝酸软未完全缓解，予杞菊地黄丸口服滋补肝肾之阴，嘱其忌食生冷油腻。

按滋阴潜阳法为中医治疗大法，该患者牙龈肿痛、心烦、口干、睡眠差、多梦，一派热像，极易判断为实火，而用清热泻火之剂。中医辨证首分阴阳虚实，辨火应分清是实火还是虚火，虚火又当辨阳虚偏重还是阴虚为甚，这是正确运用滋阴潜阳法的前提。《素问·阴阳应象大论篇》曰：“年四十，而阴气自半也，起居衰矣。”患者中年女性，肝肾之阴已亏，加之化疗损伤机体正气，故真阴耗竭于下，相火无以依存，冲逆于上，表现出牙龈肿痛、口干口苦。故辨证当属肝肾阴血亏虚，虚火上炎。治疗上当滋阴潜阳，使阴气得充，虚火自降。方中以生地、熟地、玄参、麦冬补益肾精；肉桂温阳补肾，量小而专，守而不走，引浮越之火下归于元[29]；牛膝补益肝肾，引水热下行；《本草纲目》载吴茱萸“其性虽热而能引热下行，盖亦从治之义”，对虚火上炎导致的各种证候疗效可靠。滋阴潜阳法在血液科应用广泛，尤其对于化疗后出现复杂临床症状的患者，凡是符合浮火外越的表现，均应考虑到是否可应用本法进行治疗。辨证论治是中医学的核心与灵魂，在每一次诊疗过程中，都应通过四诊合参，利用方证对应的观念，反复辨证。只有运用好辨证论治，才能将滋阴潜阳法的疗效发挥至淋漓尽致。