贵州苗族腌汤通过益生菌作用于IL-22 调节ALD 进展

邢竹韵，吴亚云

（1 贵州医科大学感染科教研室，贵州 贵阳；2 贵州医科大学附属医院感染科，贵州 贵阳）

0 引言

酗酒是世界上导致过早死亡的主要原因[1-4]。我国全国性的酒精性肝病流行病学资料目前尚缺乏，但各省份的流行病学显示，南方、西北及东北部分地区ALD 患病率在4.34%-8.7%，且呈逐年上升趋势[5,6]。酒精性损伤是多系统的，主要是靶器官是肝脏，肠道和大脑。从无症状肝脂肪变性到更严重的ALD 的进展受酒精滥用的程度和持续时间，遗传因素和性别的影响[7]。然而，过去几年进行的研究已开始证明潜在可修饰因素在此过程中的作用，尤其是肠道菌群[8,9]。研究表示[10-13]肝损伤可能与肠道细菌过度生长，肠道通透性增加，血液中毒性代谢产物如内毒素浓度增加并激活炎症级联反应以及肝脏各种细胞中活性氧物质和其他因子的诱导有关。

1 ALD 患者肠道菌群结构和功能失调

肠道是与外部环境相通的器官，含有比人类基因组多数倍的遗传物质的微生物群，肠道肠菌群的数量是人体细胞数量的10 倍，其基因数量是人类基因数量的150 倍[14]。人体肠道中的菌群主要是由细菌、真菌、古细菌和病毒组成，这些菌群有数万亿之多，总质量为1-2kg，细菌占据最大的比例,其中具有代表性的是拟杆菌、厚壁菌和放线菌，迄今为止，大多数研究都集中在细菌的组成和功能上，这些微生物在肠上皮修复、肠道营养吸收、营养代谢、调节宿主免疫功能调节等多方面发挥功能，与宿主关系密切。但是在过去的几年中，人们对与酒精有关的疾病（包括肝硬化和IBD）的非细菌性微生物组的兴趣也有所增加[15,16]。

肠道菌群是人体最大的免疫器官，大多数肠道微生物对人体是无害或者有益的，与人体保持动态平衡，形成一个天然的保护屏障抵御病原菌入侵[17-19]。马丽琼[20]等研究发现广谱抗生素破坏肠道微生态平衡，造成肠道菌群紊乱和肠源性疾病的发生。这种肠道微生物的改变已被描述为多种疾病，而ADL 正是其中一种[21-24]。

在实验动物和临床研究中，长期饮用酒精增加了变形杆菌（尤其是γ-变形杆菌）和芽孢杆菌的丰度，这些变化可以通过乳杆菌和双歧杆菌、拟杆菌、瘤胃球菌及共生类群梭菌的减少来反映。鞭毛藻科，玫瑰菌，费氏杆菌和劳特氏菌属水平的显着降低导致肠道细菌过度生长，乙醛使肠道通透性增加，导致血液中内毒素浓度增加，从而激活炎症级联反应，从而导致肝损伤[12,13]。戒酒后肠道菌群可以部分恢复，但普拉梭菌较难恢复，提示尽管戒酒，酒精相关的肠道菌群损害仍在继续[25]。

2 肠道菌群失调参与ALD 的发生发展

胆汁酸是胆汁的主要成分，主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用。胆汁酸通过激活法尼醇X 受体(FXR)与G 蛋白偶联的胆汁酸受体(TGR5)调节机体代谢与胆汁酸稳态[26]，肠道菌群可通过肠-肝轴参与胆汁酸及其受体FXR、TGR5 的代谢途径，肠道菌群的稳态与胆汁酸之间相互作用。

长期大量饮酒会出现肠道通透性增加，细菌移位、肠道微生物群落发生变化[27]，ALD 患者十二指肠，回肠和结肠黏膜等位置肠道菌群生态失调显著，其代谢产物通过TGR5 从而激活促进炎症发生的信号，并产生具有毒性的胆汁酸谱，结合的胆汁酸增加、内毒素血症程度更高，从而促进ALD 的进展[28]。

肠肝轴是指肝脏通过门静脉系统和肠系膜淋巴系统不断接受肠道血流进入门脉系统，与肠道菌群系统产生联系，是ALD 发生和发展的主要途径[29,30]。

3 苗族腌汤通过作用于IL-22 调节ALD

2000年Dumoutier[31]第一次让IL-22 出现在大众眼中，作为T 细胞来源的细胞因子，是一种具有多功能的新型蛋白质。IL-22 主要源于Th17 细胞，研究发现在Th22细胞，活化的NK 细胞及NKT 细胞中也存在IL-22。

IL-22 是唯一一种由免疫系统细胞分泌却不作用于免疫系统的细胞因子。IL-22 受体由两部分组成，IL-22R1和IL-10R2，IL-10R2分布在全身，IL-22R1 主要分布尿路，消化道和呼吸道黏膜上皮细胞。而肝细胞是其主要的作用的目标之一。研究发现，IL-22 具有抗炎、促炎的双重作用，主要是通过IL-22 受体启动一系列下游信号传导通路，激活STAT3 信号通路上调RegIα 基因蛋白表达，诱导产生急性时相蛋白促进炎症反应，同时也可诱导产生一些促进肝脏保护及肝细胞再生的蛋白，进而抑制肝细胞凋亡起到保护肝脏的作用[32-35]。Hendrikx 等[36]通过给小鼠不可吸收的抗生素（多粘菌素B 和新霉素），发现小鼠中乙醇血浆水平没有变化，但血浆ALT、肝脏甘油三酯水平降低。

由于许多ALD 患者无法戒酒，也不符合肝移植条件，选择其他方式改善预后似乎是势在必行的。越来越多的证据证明，肠道菌群可能是相关的治疗靶标。梁惠等[37]通过16SrDNA 测序，发现益生菌可改善肠道菌群紊乱，修复肠黏膜屏障，减少内毒素等有毒物质渗漏入血，从而延缓酒精性肝损伤进程。

苗族腌汤贵州黔东南苗族地区的具有独特腌臭之味的一种发酵制品，我们团队了解到当地老百姓多数嗜酒，饮酒时多与腌汤一起食用，当地百姓酒精性肝硬化发病者却极少。袁林艳[38]等也证明了腌汤可以防治由肿瘤坏死因子-α 导致的继发性肝损伤。

因苗族腌汤为发酵类制品，其中富含不同活菌菌群，故推测苗族腌汤可能通过调节肠道菌群影响ALD 进展。柯旭清等[39]通过对腌汤中菌群分离鉴定后发现9 株乳酸菌典型菌株，包括乳杆菌属、于乳球菌属、链球菌属、明串珠菌属。人类IL-22 与小鼠IL-22 具有79%的同源性，蒋玉杰等[40]人通过给急性肝损伤小鼠腌汤灌胃后发现，苗族腌汤可上调IL-22 水平，减少肝脏脂肪性肝炎和细菌移位到肝脏，从而保护肝脏，延缓ADL 的发生。

4 小结

ALD 的发病机制与肠道菌群显著失衡密切相关，肠道菌群在ALD 的发生和发展中具有重要作用。治疗ALD 除了戒酒，益生菌制剂因不良反应少、耐受性好等众多优点，也会现今研究的热点。但粪便移植等治疗方法仍有很大一部分人心理上不能接受，传统的益生菌药物治疗也存在依从性差等情况。肠道菌群的平衡是一个非常复杂的过程，需要使用精确的技术来调节肠道菌群的组成和功能，而这仍是目前需要攻克的难题。对ALD 患者治疗，靠单一的益生菌制剂是不能完全矫正肠道菌群的紊乱。除了目前已知益生菌菌群外，寻找新的更有效的益生菌仍是目前的重中之重。大多ALD 患者，除了有肝损伤等表现外，多伴有腹胀、便秘、纳差等胃肠道反应。苗族腌汤有发酵后特殊的味道，有开胃的作用，其中富含多种益生菌，是否存在新的有益菌尚不知晓。目前发现腌汤可通过提升IL-22 保护肝脏，那是否还存在不同的机制从而防治ALD的发生、发展仍是我们需要探究的课题，这也为ALD 的治疗提供新的思路。