中医药治疗多囊卵巢综合征伴高雄激素血症研究进展※

匡洪影 李木杉 刘晓秋 艾雯霞 刘 莎 吴开明

(黑龙江中医药大学附属第一医院妇科二科，黑龙江 哈尔滨 150040)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种常见的妇科内分泌疾病，以稀发排卵、卵巢多囊改变、雄激素过高为特征[1]，常伴胰岛素抵抗和肥胖等表现，是心血管疾病和糖尿病的危险因素之一[2]。人体内雄激素主要包括睾酮(T)、脱氢表雄酮(DHEA)、雄烯二酮(AND)等。高雄激素血症(hyperandrogenemia，HA)是指在正常月经周期的卵泡期，血清中T浓度超过2.44 nmol/L，这是PCOS患者最主要的内分泌特征。PCOS患者促性腺激素分泌异常使其雄激素过多表达，从而抑制卵泡发育，形成卵巢多囊样改变。而血清中胰岛素水平升高也会刺激雄激素合成，使卵巢产生过多的T、AND和DHEA[3]。HA可能在PCOS内分泌代谢紊乱中起重要的作用。目前，PCOS的治疗方式有药物、手术、心理干预以及辅助生殖技术等[4-6]。针对PCOS伴HA患者，临床常以口服炔雌醇环丙孕酮片等激素类药物治疗，存在治疗周期长且停药后易复发等问题。近年来，众多研究证实中医药治疗PCOS疗效确切，优势明显[7-8]，越来越多的患者寻求中医药治疗。兹将近年来中医药治疗PCOS伴HA研究进展综述如下。

1 病因病机

中医古籍中无“多囊卵巢综合征”这一病名的记载，现代临床常根据PCOS患者的临床症状将其归于“月经后期”“崩漏”“闭经”“不孕症”“癥瘕”等范畴。关于PCOS的病因病机，各医家见解虽有不同，但普遍认为与肾、肝、脾三脏功能及冲任失调有关。《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”先天肾气充盛，后天水谷精微充足，任通冲盛，则血海能够按时满溢，月经如期而至。若肾—天癸—冲任—胞宫生殖轴功能紊乱，或脏腑功能失调，则可发展为月经后期、闭经甚至不孕。近年来研究认为，PCOS伴HA的主要病机为肾虚和肝郁[9-10]，并与脾虚、冲任失调有关。

1.1 肾虚 肾为先天之本，主藏精，与气血关系密切。肾中所藏之精是构成和维持人体生命活动，促进人体生长发育和生殖的基本物质。肾藏精，而精化气，肾精足则肾气充，肾精亏则肾气衰。肾精足、肾气充则可化生天癸，保证月经按时来潮，若肾精及肾气衰少，天癸衰减，血海不能按时满溢，则月经后期、闭经、不孕。周惠芳认为，肾虚是PCOS发生的根本原因，肾精亏虚，无以滋养，则卵子难以发育成熟，阴虚火旺则多毛、面部痤疮；肾阳亏虚，鼓动无力，则卵子无法排出，导致月经稀发、闭经、不孕[11]。

1.2 肝郁 肝体阴而用阳，既主疏泄又主藏血，调节全身气机和血液，调畅情志。女子以肝为先天，肝的生理功能与月经、生殖关系十分密切。肝疏泄有度，则气血调畅，经脉通利；肝藏血则为月经提供物质基础，肝血充足则“任脉通，太冲脉盛，月事以时下”[12]。女子素体抑郁或情志内伤，引起肝气郁结，疏泄不及，则胞脉闭阻，经血不能下达，发为月经后期、闭经；或郁久化热犯肺，肺热熏蒸颜面，则见面部痤疮、毛发浓密、皮肤粗糙等。

1.3 脾虚 脾为后天之本，主运化水谷和输布精微，为气血生化之源。侯丽辉教授认为，脾虚痰湿是PCOS发病的基本病机[13]。素体肥胖或平日饮食不节，嗜食肥甘厚味，致脾虚失运，津液输布失常，水湿内停，日久生痰，即“脾为生痰之源”。痰浊壅塞胞宫，阻碍气血运行，可表现为月经后期、闭经、不孕或卵巢多囊样改变等特征；若痰浊泛溢于肌肤，则可见形体肥胖、多毛或痤疮等症状。

1.4 冲任失调 冲任二脉属奇经八脉，冲脉可调控十二经脉气血，素有“血海”之称；任为阴脉之海，主胞胎，与女子妊娠养胎有关。《临证指南·调经》批注云“经带之疾，全属冲任”；朱丹溪云“妇人久无子者，冲任脉中伏热也”。说明女性生长、发育、生殖等功能与冲任二脉密切相关[14]。脾、肝、肾功能失调均可导致冲任损伤，任虚冲衰，则月事不来而无子[15]。《灵枢·五音五味》载：“妇人无须者，无血气乎？歧伯曰：冲脉任脉皆起于胞中，上循背里……会于咽喉，别而络唇口，血气盛则充肤热肉，血独盛则澹渗皮肤生毫毛。”认为女性唇口皮肤毫毛的产生与冲任气血失调有关。冲任之气血本应按期下注为经血，若气血运行不畅，日久郁而成热，冲任下虚上盛，气血沿冲任之脉上溢唇口，则致经脉循行之处产生过多毫毛，这一理论恰与PCOS伴HA患者多毛的表现相符合，且PCOS伴HA患者多毛发生的部位如会阴、前胸、口周等处均为冲任二脉循行所过之处。《女科撮要》曰“十二经脉，三百十五络，其血气皆上注于面”，冲任不调，则血海不能按时满盈，肾之阴阳失调，在外表现出阳盛状态，加之恣食膏粱厚味，湿热内蕴，则产生痤疮。

总之，PCOS伴HA的发病机制较为复杂，涉及到肾、肝、脾三脏，冲任二脉及痰饮、瘀血等病理产物，且为本虚标实之证。

2 中医治疗

2.1 辨证论治 关于PCOS的证型分类，诸医家意见各不相同[16-17]，但总体可归纳为脾虚证、肾虚证、肝郁证、痰湿证及其他证型[18]，临床所见多为复合证型或兼夹证候，难以完全区分，临床医生往往根据患者的临床表现及分型予以辨证治疗。刘玉兰等[19]采用地黄丸合芎归二陈汤加减(药物组成：熟地黄、山茱萸、山药、牡丹皮、泽泻、茯苓、川芎、当归、法半夏、陈皮、丹参、柴胡、香附)治疗肾虚血瘀型PCOS伴HA患者60例，并与炔雌醇环丙孕酮片口服治疗60例对照观察。结果显示，观察组患者T、双氢睾酮(DHT)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、游离睾酮指数(FAI)、黄体生成激素(LH)、催乳激素(PRL)水平及LH/卵泡刺激素(FSH)比值均低于对照组(P<0.05)，性激素结合球蛋白(SHBG)、FSH水平均高于对照组(P<0.05)；观察组患者多毛、肾虚血瘀证评分均低于对照组(P<0.05)，卵巢体积小于对照组(P<0.05)；观察组月经恢复率为86．67%，高于对照组的68.33%(P<0.05)；观察组患者排卵恢复率为78.33%，高于对照组的56.67%(P<0.05)。提示地黄丸合芎归二陈汤加减治疗肾虚血瘀型PCOS伴HA，可改善患者的临床症状和血清生化指标，调节内分泌指标，促进患者月经和自发排卵恢复，临床疗效优于西医治疗。刘晓霞等[20]用化瘀消癥汤(药物组成：桃仁、山药、枳壳、土鳖虫、半枝莲、红花、制香附、玄参、三棱、川牛膝、莪术、海藻、鸡内金、水蛭)治疗血瘀型PCOS伴HA患者28例，并与炔雌醇环丙孕酮片治疗28例对照观察。结果，研究组有效率(96.43%)显著高于对照组(71.43%，P<0.05)，E2水平高于对照组(P<0.05)，T、LH、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、FSH、瘦素(LEP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平、双侧卵巢体积及卵巢内部卵泡数目均低于对照组(P<0.05)。说明化瘀消癥汤可以改善PCOS伴HA患者代谢和内分泌功能，增强卵巢储备功能。邓丽玲等[21]采用丹栀逍遥散加减治疗肝郁血热型PCOS伴HA患者40例，并与炔雌醇环丙孕酮片治疗40例对照观察。结果显示，研究组皮损总有效率(95.0%)高于对照组(75.0%，P<0.05)，血清T水平低于对照组(P<0.05)。提示丹栀逍遥散较炔雌醇环丙孕酮片能更有效地降低PCOS伴HA患者体内T水平，改善痤疮引起的皮损，且无不良反应，更易被患者接受。苏萌[22]采用益肾调肝汤(药物组成：菟丝子、熟地黄、山茱萸、巴戟天、龟甲、当归、白芍、赤芍、香附等)治疗肾虚肝郁型PCOS伴HA患者33例，总有效率87.10%，中医证候总有效率93.55%,T、AND、DHEAS、LH水平均较治疗前下降(P<0.05)，痤疮明显改善(P<0.05)。

2.2 中药周期疗法 中药周期疗法是根据月经周期中不同时期的气血阴阳消长转化规律，采取周期性用药的一种疗法。刘玲玲[23]采用补肾疏肝调周法治疗PCOS伴HA患者33例，月经前半周期(卵泡期)采用滋阴补肾养血调经2号方(药物组成：熟地黄、当归、白芍、山茱萸、女贞子、枸杞子、龟甲胶、郁金、甘草等)补肾滋阴，理血调经；月经后半周期(黄体期)采用调经3号方(药物组成：首乌藤、当归、白芍、炒白术、香附、丹参、郁金、川楝子等)疏肝解郁，理气调经。3个月经周期后，患者T、DHEAS、AND、LH、LH/FSH及FINS、HOMA-IR显著降低，且随着服药周期的增加，排卵率越来越高。证实了中药周期疗法可通过调节下丘脑—垂体—卵巢轴功能和性腺激素改善PCOS伴HA患者排卵情况。孙玉英等[24]采用滋阴补阳方序贯法治疗PCOS伴HA患者33例，卵泡期服用滋阴方(药物组成：干地黄、山茱萸、菟丝子、紫河车、当归、白芍)，经前期服用补阳方(药物组成：巴戟天、续断、补骨脂、淫羊藿、党参、山药)，并与炔雌醇环丙孕酮片联合地塞米松治疗32例对照观察。结果显示，2组血清T、DHEAS、SHBG、LH水平及症状评分均较本组治疗前下降(P<0.05)，且观察组LH、T、DHEAS水平及症状评分均低于对照组(P<0.05)。刘欢[25]采用中药周期疗法联合胰岛素增敏剂治疗PCOS伴HA患者54例，经后期(月经周期第5～16 d)服用促卵泡方(药物组成：女贞子、墨旱莲、桑椹、枸杞子、淫羊藿、菟丝子、炒杜仲、川续断、桑寄生、覆盆子、山茱萸、熟地黄、当归、白芍、川芎、黄芪、炒白术、甘草、五味子)，经前期(月经周期第17 d～下次来潮)采用黄体方(药物组成：淫羊藿、菟丝子、桑寄生、川续断、阿胶、炒杜仲、山药、白芍、黄芪、炒白术、紫苏梗、巴戟天、陈皮、甘草)，月经期(月经周期第1～4 d)采用经期方(药物组成：当归、益母草、白芍、赤芍、泽兰、乌药、郁金、香附、丹参、甘草、川牛膝、牡丹皮、茯苓、五灵脂)治疗。并与炔雌醇环丙孕酮片治疗54例对照观察。结果显示，治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)，中医证候评分及多毛、痤疮评分均低于对照组(P<0.05)，血清T、DHEAS水平均低于对照组(P<0.05)。张媛[26]采用补肾调周法治疗PCOS伴HA患者60例，行经期予五味调经汤加减(药物组成：丹参、五灵脂、蒲黄、赤芍、川续断、茯苓、泽兰、益母草、王不留行、夏枯草、瞿麦、葛根)，经后期予归芍地黄汤加减(药物组成：赤芍、白芍、茯苓、山茱萸、当归、川续断、杜仲、桑寄生、菟丝子、熟地黄、炙鳖甲、淮山药、夏枯草、瞿麦、葛根、生薏苡仁)，经间期予补肾促排卵汤加减(药物组成：生地黄、熟地黄、红花、当归、五灵脂、淮山药、茯苓、赤芍、白芍、川续断、菟丝子、牡丹皮、山茱萸、瞿麦、夏枯草、葛根、生薏苡仁)，经前期予毓麟珠合越鞠丸加减(药物组成：赤芍、白芍、丹参、牡丹皮、菟丝子、鹿角片、五灵脂、川续断、淮山药、山茱萸、茯苓、夏枯草、瞿麦、葛根、香附)。结果显示，补肾调周法治疗不同表型(肥胖和非肥胖)PCOS伴HA患者临床疗效肯定，可降低T、LH、LH/FSH、DHEAS水平，升高SHBG、E2水平，同时改善痤疮、多毛、肾虚证候及窦卵泡数，改善卵巢多囊状态。

2.3 经验方治疗 尹倩等[27]用补肾化痰方(药物组成：丹参、淫羊藿、黄芪、茯苓、苍术)治疗PCOS伴HA患者30例，并与炔雌醇环丙孕酮片口服治疗32例对照观察。结果显示，治疗3个月经周期后，治疗组临床总有效率(96．67%)高于对照组(75.00%，P<0.05)，T水平低于对照组(P<0.05)，卵巢体积小于对照组(P<0.05)。且停药3个月后复查时，治疗组T水平及卵巢体积仍低于对照组(P<0.05)。黄三秀等[28]采用补肾化痰方(药物组成：菟丝子10 g，鹿角片10 g，覆盆子10 g，山茱萸10 g，苍术10 g，白术10 g，香附10 g，当归10 g，茯苓10 g，泽兰10 g，泽泻10 g，陈皮10 g，芥子6 g，半夏6 g，川芎9 g)治疗PCOS伴HA患者49例，并与炔雌醇环丙孕酮片口服治疗对照观察。结果显示，3个月经周期后，治疗组T水平和痤疮评分均明显低于对照组(P<0.05)。王璐等[29]采用陈氏育卵汤(药物组成：黄芪、炒山药、炒当归、川芎、熟地黄、炒白芍、菟丝子、淫羊藿、杜仲、玉竹、龟版、鳖甲、紫石英)治疗PCOS伴HA患者45例，并与炔雌醇环丙孕酮片治疗45例对照观察。结果显示，2组治疗后血清T、LH、LH/FSH水平较本组治疗前明显下降(P<0.05)，SHBG水平较治疗前升高(P<0.05)，多毛及痤疮评分较治疗前下降(P<0.05)，且中药组与西药组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。说明陈氏育卵汤治疗能有效改善PCOS伴HA患者内分泌水平，改善其高雄激素状态，达到促进卵泡发育的目的。吕霄等[30]采用夏桂成经验方清心滋肾汤加减化裁(药物组成：钩藤、莲子心、黄连、熟地黄、茯苓、山茱萸、淮山药、合欢皮、紫贝齿、太子参)治疗PCOS伴HA肾阴虚火旺证患者50例，并与炔雌醇环丙孕酮片治疗50例对照观察。结果显示，观察组T、DHT、LH、PRL水平均明显低于对照组(P<0.05)，FSH、SHBG水平明显高于对照组(P<0.05)，痤疮评分、多毛评分及卵巢体积明显低于对照组(P<0.05)，月经恢复率、排卵恢复率及总有效率均明显高于对照组(P<0.05)。

3 中药单体治疗

近年来，越来越多的研究采用中药单体治疗PCOS伴HA，取得了一定的进展。

3.1 小檗碱 小檗碱又名黄连素，是黄连的提取物，属季铵类化合物[31]。临床上小檗碱最早用于治疗腹泻。Lee Y S等[32]研究发现，小檗碱对胰岛素抵抗Wistar大鼠模型有胰岛素增敏作用，故近年来小檗碱成为治疗PCOS的研究热点。桑敏等[33]发现，PCOS患者卵巢颗粒细胞存在糖代谢障碍且雄激素分泌增加，而小檗碱干预后，不仅能增强其卵巢颗粒细胞的葡萄糖摄取能力，还能抑制T分泌。刘金华等[34]研究显示，小檗碱可有效调节PCOS大鼠模型血清激素水平，降低胰岛素抵抗，其作用机制与有效活化卵巢组织磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路相关。郑慧颖等[35]研究显示，小檗碱可通过降低卵泡膜细胞的细胞膜上类固醇合成快速调节蛋白(StAR)密度来降低血清T值,从而治疗PCOS伴HA大鼠的HA状态，改善胰岛素抵抗。何珊等[36]网络药理学研究显示，黄连治疗PCOS伴HA的主要活性成分为小檗碱、槲皮素、四氢小檗碱、小檗浸碱等，可通过调节肿瘤坏死因子(TNF)和叉头状转录因子O亚家族蛋白(FoxO)等信号通路对PCOS伴HA起治疗作用。

3.2 甘草提取物 甘草的主要成分为甘草酸、甘草次酸等。现代药理研究表明，甘草具有抗炎、抗病毒、保肝解毒及增强免疫功能等作用。Yang H等[37]研究发现，甘草乙醇提取物可通过调节血清FSH、LH/FSH比值和未成熟卵泡的数量来改善PCOS伴HA患者的临床症状。李威等[38]研究发现，甘草次酸可显著抑制胰岛素抵抗细胞过高的雄激素分泌能力，但其进行的仅是动物或体外实验，至于甘草提取物是否能直接用于临床治疗PCOS伴HA患者，还需进一步研究探讨。

3.3 水飞蓟宾 水飞蓟宾是从水飞蓟中提取的黄酮类化合物，具有保肝、抗肿瘤、抑菌和保护心血管等作用[39]。体外研究表明，水飞蓟宾对非雄性激素依赖型和依赖型卵巢癌、宫颈癌等均具有抑制作用[40]。Kayedpoor P等[41]研究发现，水飞蓟宾可通过减少卵泡细胞的增殖来减少T的生成，并通过提高孕酮水平而增加黄体细胞的数量。Colturato等[42]研究发现，水飞蓟宾在空腹条件下抑制糖异生，进食条件下抑制糖原分解和糖酵解，表明水飞蓟宾有显著的降血糖作用。李威等[38]研究表明，水飞蓟宾在体外能够抑制胰岛素抵抗猪卵巢颗粒细胞的雄激素分泌能力，卵巢细胞一磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)途径的激活可能是水飞蓟宾治疗PCOS伴HA的途径之一。

3.4 丹参酮和隐丹参酮 丹参酮是丹参的脂溶性提取物，隐丹参酮是丹参酮中的一个单体[43]。张继跃等[44]采用丹参酮胶囊治疗PCOS伴HA患者24例，并与丹参酮安慰剂治疗24例对照。结果显示，观察组血清T水平及TG、TC水平低于安慰剂组(P<0.05)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平高于对照组(P<0.05)，但其具体作用机制尚不明确。丹参酮胶囊已经被证实有助于恢复PCOS模型大鼠的排卵功能，且高剂量的丹参酮胶囊可改善PCOS大鼠胰岛素抵抗及高T状态[45]。俞瑾等[46]研究发现，隐丹参酮可改善PCOS伴HA模型大鼠动情周期、体质量、卵巢系数及卵巢形态，逆转大鼠血清T、雌烯二酮(A2)、LH、SHBG水平，其可能机制是抑制CYP17基因，直接降低AND和T水平；和(或)降低雄激素受体(AR)表达，干扰雄激素的作用；也可能是促进CYP19基因表达，促进雄激素代谢和雌激素分泌。

4 小结

中医药治疗PCOS伴HA疗效确切，无论是辨证论治，还是在辨证论治基础上运用中药周期治疗、中药单体治疗或是中药联合其他方法治疗(中药联合针刺[47]、中药联合西药[48-49]等)，都能改善患者体内性激素水平，调节月经周期，提高排卵率，且毒副作用小，远期效果较单纯西医治疗好。辨证论治以补肾为基础以治其本，健脾理气化痰、疏肝解郁泻火、活血化瘀调经以治其标，标本同治。中药调周疗法则根据患者所处月经周期的不同阶段，以补肾为基础进行分期论治，经后期注重补肾益精，养血调冲；排卵期在使用补肾阳药物的同时加重活血通络药物的剂量；黄体期治疗阴阳并补，以温阳补肾为主；行经期治疗活血化瘀，理气调经。近年来亦有较多研究尝试从中药单体入手，观察其治疗PCOS伴HA的效果，虽然取得了一定的进展，但也存在一些不足，如缺乏对其内在作用机制的研究，由于中药提取物水溶性和溶解性较差导致的生物利用率低等缺陷使得其在临床上的应用较少。总之，中医治疗PCOS伴HA疗效肯定，但作用机制目前尚无统一的认知，还有待进一步的探讨和研究。