精准医学影响下的中医计量诊断模型探讨

赖丽娜 周小青 郑彩杏

中医理论体系博大精深，受古代哲学思想的影响，在诊疗疾病过程中多侧重于定性，疏于计量，对事物多采用描述性语言，不够重视数据，具有模糊性、经验性，不利于中医学的传承与发展。为顺应时代的潮流，中医计量诊断随之发展并取得了一定的成果，但由于中医理论的复杂性，其进展缓慢且存在一些待完善的部分。精准医学的提出契合了中医辨证论治、三因制宜理论[1]，其相应研究手段发展也为中医计量诊断的进一步发展提供了研究指导，即在此基础上结合“三因”因素及参考西医微观诊断得出相应的诊断模型，从而促进中医计量诊断的精准化，推进中医的现代化发展进程。

1 精准医学的提出对中医计量诊断要求的影响

精准医学是随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的，以个体化医疗为基础的新型医学概念与医疗模式。其理念精髓是以患者为中心、以临床为导向，以临床与基础结合为思路，建立个人生物信息港，实施跨学科、跨领域、跨地域的合作，形成疾病资信网络，以驱动因子为线索科学地分类及诊断疾病，依据疾病的本质及机理科学评估病情，针对驱动因子发展治疗手段及设计治疗方案，超越传统的个性化治疗及现代的循证医学模式，实现基于分子靶向的精准医学[2]，即通过分子影像学技术、基因组技术、生物信息技术等前沿技术的综合运用，精确寻找疾病发生、发展的原因，并研究治疗靶点，以实现对患者实施个性化精确治疗，进而提高疾病治疗效果[3]。精准医学是一种将个人基因、环境与生活习惯差异等考虑在内的疾病预防与处置的新方法[4]，可简单概括为精准的基因分析+精准的评估预防+精准的综合治疗[5]，而其最大优势在于强调精准、个体、准时、共享这4个基本要素[6]。

精准医学概念的提出对中医的发展提出了更高的要求，也提供了更多的研究手段。在科学技术日益更新的时代，中医模糊的定量描述是难以传承、发展的，也不利于疾病的诊疗。精准医学在诊疗疾病过程中运用代谢组学、蛋白组学、影像、检验等手段使得诊断精确化而有利于后续治疗的理念，与中医辨证论治在整体观念的指导下将人体的症状、体征、证候、疾病与理法方药精确对应的诊疗观点相契合[7]，即通过这个契合点，精准医学相应的研究手段可运用到中医计量诊断当中，在保持中医特色的同时促进其精准化、规范化发展而适应时代的潮流，并能更好着被学习、传承、发展。

2 中医计量诊断的发展史

纵观中医的发展史，不难发现中医诊断很早就有“量”的概念，如《素问·玉版论要篇》曰“揆度者，度病之浅深也”，即揣测病情的轻重。《伤寒论》针对部分症状如出汗包括微微汗出、汗出、大汗出等描述，又发热可分为微热、翕翕发热、灼热等均说明了中医的量化思想。但这些缺乏数据量化的描述具有很强的模糊性、经验性、随意性[8]，难以复制，不利于临床疾病的诊疗和教育传承。为了进一步实现中医的传承及发展，推进中医计量诊断发展迫在眉睫。

上世纪80年代起就有很多学者投身中医计量诊断的研究，并取得了可喜的成绩。从朱文锋教授提出的证素辨证及相应的发展产物“WF文锋—Ⅲ中医(辅助)诊疗系统”[9-11]，到周小青教授提出的症征联合量化证的等级计量诊断法[12]，再到运用各种统计学方法计算症状、体征在证型中的占比从而得出相应证型判别公式或利用临床实验指标协助建立证型判别公式[13-15]，其中统计方法包括逐步判别分析法、最大似然判别法等。中医计量诊断在短短四五十年的时间里为中医的计量化、精准化发展打开了一扇大门，但也有因中医理论的复杂性而存在着一些难以考量的因素及因中西医系统的差异而忽略西医微观诊断等情况，这些因素的缺失可能会引起部分诊断缺乏精准性而导致疾病的误诊、治疗无效甚至加重病情。

3 中医计量诊断的未完善之处

3.1 忽略“三因”对诊断疾病的影响

“三因”包括个人体质因素、地理环境因素及时令因素，其均可对疾病的发生、发展等方面产生影响，从而影响疾病的诊断。

3.1.1 体质因素 体质指个体由遗传因素及获得性因素共同作用所决定的不同体质类型。不同的个体在禀赋寿夭、生理发育、情志、生活方式等方面的差异会对疾病的发生、发展及预后产生不同的影响，即在相同的致病因素作用下，不同个体可能会发生不同的病理反应。如胸痹病患者中，素体气虚者多见气虚血瘀，痰湿体质者多见痰湿闭阻等。又如《伤寒论》中所描述的少阴寒化与少阴热化就是在阴虚体质和阳虚体质的基础上转化而来的，故根据个体体质的不同进行辨证对疾病的诊断有重大意义。但近几十年来中医计量诊断研究多侧重于症状的轻重、主次方面，较少将患者的体质因素考虑在内，且临床应用上多以量表的形式令患者自行填写，此方法受患者认知水平等因素的影响，易夹杂主观性和猜测性，不利于诊断的精准化。

3.1.2 地理环境因素 不同区域的地理环境、气候、生活方式各不相同，会对人的体质、发病等情况产生影响，尤其是疾病发生及流行，如《素问·异法方宜论篇》云“东方之域……其病皆为痈疡……西方者……其病生于内……北方者……脏寒生满病……”，说明不同地域的多发疾病不同。现代流行病调查也证实了这一点，如囊泡纤维化病人以欧裔发病率最高[16]，中国鼻咽癌好发于广东、广西、福建、湖南等地区[17]。再如北方地区多燥寒，南方地区多湿热，当久居北方的人搬迁到南方居住时易出现湿疹、腹泻等“水土不服”的表现。这说明了地理环境因素是某些疾病发生的重要因素，在疾病的诊断过程中不可忽略。

3.1.3 时令因素 中医学的整体观念认为人与自然界是统一的整体，人体受到自然界时间规律的影响，且人体适应自然环境的能力是有一定限度的，超过了这个限度就可能会出现各种各样的疾病。除了一般性疾病外，有些季节性的多发病或时令的流行病有着明显的季节倾向，如《素问·金匮真言论篇》曰“春善病鼽衄，仲夏善病胸胁，长夏善病洞泄寒中，秋善病风疟，冬善病痹厥”等。除此之外还有哮病、痹证等容易在季节更替时发作的疾病。也就是说在四诊收集资料的基础上进行辨病辨证的过程中，时令因素也是重要的参考因素之一，将其纳入考虑因素可有助于诊断的精准化，从而更好地进行针对性治疗。

综上所述，个体的体质类型因素、地理环境因素、时令因素均能对疾病的发生、发展产生影响，在将中医诊断计量化、精准化的过程中，“三因”也是必不可少的因素之一，须通过一定的方式使其规范化、精准化。

3.2 忽略西医微观诊断的影响

中医辨证是在宏观的症状、体征基础上进行的，而中医计量诊断也是在宏观的症状、体征量化基础上进行不同方法的归类、计算从而得出证型，这种方式相对于西医利用病理、检验指标等进行的微观诊断而言，容易被表现出来的宏观症状所误导而引起误诊。临床上不止一次报道，以胃脘痛为主症的心绞痛患者被简单诊断为胃脘痛进行治疗而引起误诊[18]。除此之外，忽略西医微观诊断也导致中医诊断容易出现“一证串多病”的情况，即中医证型可包括多个西医疾病，极大地影响了个体化治疗的精确性，并存在着很大的安全隐患[19]。如中医的胃脘痛可辨证为寒邪客胃、饮食停滞、肝气犯胃、湿热中阻、瘀血停滞、胃阴亏虚、脾胃虚寒等证型，但却包括了急性胃炎、慢性胃炎(浅表性胃炎、肥厚性胃炎、糜烂性胃炎)、消化性溃疡、功能性消化不良、胃黏膜脱垂、胃痉挛、胃癌等西医疾病，这些疾病的病因、病理、治疗、预后各不相同，其危害程度有很大差别。由此可知明确微观诊断在疾病的诊疗过程中不可或缺，也是中医计量诊断精准化、规范化过程中必须考虑的因素之一。

故在中医计量诊断的精准化过程中，将西医的检验手段充分利用从而明确疾病的内在因素及微观诊断，将其结合进中医计量诊断的诊断模型中，既有利于后续的治疗，也有利于疾病转归的判断，推进中医辨证精准化发展。

4 精准医学影响下的中医计量诊断模型

4.1 “三因”在中医计量诊断模型中的应用

精准医学的提出及其相应研究手段的发展，为“三因”在中医计量诊断的应用提供了可能。精准医学“个性化”特点是基于现代基因组学、蛋白组学、代谢组学等先进技术基础上对个体信息进行研究从而建立个人信息港，这与个体的体质类型概念相似。据此可以利用精准医学“个性化”研究中的相应手段来使得个体体质因素精准化，从而能在中医计量诊断中充分利用。如邹家玲[20]等研究发现银屑病常见体质类型有气虚质、气郁质、湿热质、阴虚质、血瘀质、痰湿质等，利用现代医学基因检测发现这些体质对应着不同基因表达的上调或下调。孙占东[21]等人从系统生物学的角度也发现湿热体质、血瘀体质、特禀体质及痰湿体质在基因层次上存在着较大的差异，说明基因表达与体质密切相关。故通过明确相关的基因表达与体质类型的关系，可使体质类型的确定规范化、精准化，但现代研究发现基因的表达会受到环境的影响[22]，这是将是基因表达应用于体质诊断之前急需解决的问题。

另外，地理环境对不同疾病的影响也不同。李天渝[23]发现成人心肌肌钙蛋白I和血清胆红素的参考值分布与地理环境中的海拔、年平均气温、表土容重等因素密切相关，并在此基础上通过统计学方法建立预测模型，同时证明岭回归模型为其最优模型。这提示不同地域疾病的好发情况不同，检测指标的高低指标倾向也不同。故可将地理环境因素细分为海拔、湿度、气温、降水量等因素，然后通过流行病调查明确不同疾病的好发地域及该疾病的主要诊断检测指标，运用统计学方式建立疾病检测指标与这些环境因素的判别式。当患者因生活环境发生较大改变或久居某地发生相应疾病时，结合疾病计算出不同的分值，在辨证过程中加入疾病相应的地域流行性分值从而得到更精准的辨证诊断。

中医计量诊断中也需考虑时令因素。丛小飞[24]通过对高血压患者在不同节气的收缩压及舒张压的调查分析发现血压的波动与节气及其相应气候密切相关。故可通过对不同疾病相关检测指标在不同时令的反应进行调查，然后运用相应的统计学方法研究得出其在不同时令的占比从而给予不同分数，针对不同的疾病的发生进行加减运用。如好发于春秋季节的疾病在正当春季或秋季时可加上其分数，因发病时其病情可能较其他季节相对重些，故加上其分值有利于证型轻重程度诊断精准化。

总之，在精准医学“精准”观念的要求下，中医计量诊断辨证在针对症状、体征计量化分析的基础上结合通过基因表达而明确的体质类型、各地域不同的发病情况分值及不同时令对疾病发生的影响所占分值，得出相应的证型及其轻中重程度，使得辨证诊断更加精准化。

4.2 中医计量诊断模型的精准化

辨证论治是中医理论的核心和特色，也是中医临床的精髓，是理法方药的有机结合[25]。中医诊断多是在收集症状、体征等信息的基础上结合体质、地理环境、时令等因素进行辨证得出相应的证型。但因中医注重宏观症状、体征与西医注重微观检测的不同，中医疾病容易忽略西医微观诊断并存在“一证串多病”现象。而随着精准医学的提出及其“精准”思想的指导，以病规范证思想的完善而使“一证串多病”的现象得以改善。即在利用西医生化指标、影像资料、功能检查等技术诊断疾病基础上，进一步细分疾病的表型/亚型，然后再利用中医望闻问切等方法收集患者症状信息进行宏观辨证，从而确定证型及治疗，此为疾病—表型—辨证模型[26]。如在诊断感冒且表型为胃肠型感冒的基础上依据四诊进一步辨证为外感暑湿、外感风寒夹湿等。当然部分疾病在分解为不同表型的基础上仍需要进行中医辨病之后再辨证，即在确定主症的基础上进行纵向挖掘和横向挖掘[27]，从而确定其中医病名和证型，这是由西医疾病系统与中医疾病系统的差异性导致的。如慢性阻塞性肺病包括慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病—哮喘三种表型，而肺气肿可辨为肺胀范畴，慢性支气管炎可辨为喘证范畴，慢性阻塞性肺疾病-哮喘可归于哮喘范畴，故其模型可调整为西医病名—表型—中医病名—辨证。总之，在西医病名—表型—中医病名—辨证模型这种西医微观诊断结合中医宏观辨证思想的引领下，进行症状、体征的轻重程度定量和主次分析，从而得出明确病理类型的证型，推进中医计量诊断的精准化。如以胃痛为主症，伴有饥不欲食、五心烦热、消瘦乏力、舌红少苔、脉细数等症状的疾病，通过胃镜等相关检查最终诊断相应疾病如胃溃疡等，在此基础上对其临床症状、体征进行量化分析，包括胃痛的性质、范围及五心烦热是否伴有手足心热等，将所有的分数相加得出总分，从而得出证型的轻中重度等级，即最终的诊断为消化性溃疡—胃溃疡—胃痛—轻度、中度或重度胃阴不足模式。

随着现代科技的发展，部分研究发现有许多特征性的内源性物质的变化可以反应患者的整体状态，即可以将不同的中医证候以其特征性的生物标志物来表示[28]。如刘姬艳[29]鉴定并验证了载脂蛋白C-Ⅲ在肺结核病肺阴亏虚、阴虚火旺、气阴两虚3个证型中的表达差异，从而认为载脂蛋白C-Ⅲ可能是肺结核病证型的血清表达标志物之一。但通过此方式明确证型只是涉及中医的定性诊断，且临床上存在部分患者自我感觉异常而检验结果显示正常、或检验结果异常但患者自我感觉正常的情况。如部分患者空腹血糖偏高却自觉与常人无异，而患者任何检验结果均正常却自觉有头晕、乏力等不适，这不仅是以内源性物质变化来鉴别证型需解决的问题，也是现代医学需要面对的事实。

综上，中医计量诊断的目的是使中医诊断规范化、精准化，精准医学的提出及其相应的科学技术的发展为计量诊断的进一步发展提供了更多的手段，而中医计量诊断西医病名—表型—中医病名—辨证的诊断模型就是其中之一，但也因中、西医的差异带来更多的挑战。

5 小结与展望

综上所述，在中医发展史中，诊断疾病及证型多注重定性诊断，虽涉及计量诊断，也是较为模糊且缺乏规范化，故而对中医诊断的规范化是中医进一步发展必须经历的阶段。精准医学的精准、个体化思想及相应发展起来的现代检验技术为中医计量诊断的发展提供了新思路。运用西医的相关检查技术及检验指标确诊疾病及其表型，从而使得在微观诊断后的宏观辨证计量诊断更加精准。对于宏观辨证，在其症状、体征进行细化的基础上结合规范化的体质类型、地理环境因素、时令因素分数，使所得的中医证型轻重程度更加精准，即通过西医病名—表型—中医病名—辨证的诊断模型达到精准治疗的目的。但因中、西医系统的差异性、影响人体体质因素的复杂性、地理环境与时令因素的难以预测性以及中医计量诊断模型路径花费的昂贵性，中医计量诊断的精准化之路仍任重而道远。