石菖蒲相关药对的研究进展

蔡婷婷 马丙祥 史文丽 周荣易 孔亚敏 张晓蒙 张赢丹 谷双龙

药对又叫对药、姐妹药,指中药复方中最基础的相对固定的两味药物配伍形式。药对配伍宗于中药组方的“七情和合”理论及传统的四气五味、升降沉浮、归经、有毒无毒等中药药性理论。药对的组成方式存在着多样性的特点，包括：四气配对、五味配对、归经配对、引经配对、毒性配对、升降浮沉配对及七情相合配对等[1]。深入探讨药对配伍的临床经验，不仅对增强药效，降低毒副反应，扩大药物应用范围，适应复杂病情有着重要意义，也是深入研究复方，掌握遣药组方规律的基础。《本草备要》指出石菖蒲“补肝益心，去湿逐风，除痰消积，开胃宽中。疗噤口毒痢，风痹惊痫”。石菖蒲为涤痰开窍之要药，具有化痰开窍、醒神益智、化湿和胃的功效,临床广泛用于癫痫、脑损伤、智力障碍、注意力缺陷多动障碍、抑郁症、阿尔兹海默病(alzheimer disease，AD)、慢性支气管炎、哮喘、高血压等疾病。石菖蒲的主要化学成分为挥发油,分布于须根、叶和根茎中,β-细辛醚、α-细辛醚是石菖蒲挥发油中发挥疗效的主要化学成分[2]。各种实验表明其化学成分具有镇静、解痉、抗癫痫作用，改善记忆，保护心肌细胞，祛痰、镇咳、平喘，降脂、舒张血管作用[3]。在石菖蒲根茎中提取出包括甾醇类,氨基酸类及糖类等非挥发性成分[4]。石菖蒲不仅单味药有治疗效果，临床上常将其与他药合用,扩大其临床功效,变方灵活,研究意义深远。本综述总结了石菖蒲相关药对的研究进展，以期为石菖蒲的临床应用提供相关参考。

1 石菖蒲—远志

《圣济总录》中远志汤组成为远志、石菖蒲两味。加入龟板、龙骨,为《千金要方》孔圣枕中丹，补中寓宣通之意，“久服令人聪明”；《医学心悟》中加人参、茯苓、茯神而成为安神定志丸,宁心益气化痰，安神定志，主治失眠、心悸、怔忡、健忘等症。石菖蒲、远志配伍,通心窍、交心肾,益肾健脑聪智，开窍启闭宁神之力增强。

1.1 石菖蒲—远志药对物质基础研究

在物质基础研究中，各种实验证明了石菖蒲、远志配伍后,两药之间发生化学反应能改变主要药效成分种类、溶出率。有研究利用气相色谱—质谱联用技术分析远志配伍石菖蒲及其单味药所含化学成分，结果表明与单味药提取物相比，药对中的挥发性及脂溶性成分的种类明显增多[5]。对有效成分量的变化研究中，韩毅丽等[6]研究表明远志与石菖蒲脂溶性成分配伍,增加了远志总皂苷的量，提示二者配伍使远志中皂苷的溶出度增加或者可能产生了新的皂苷。许亚萍等[7]研究石菖蒲、远志配伍后α-细辛醚与细叶远志皂苷的溶出量，结果表明共煎液中α-细辛醚与细叶远志皂苷的溶出量均明显高于单煎液，揭示了石菖蒲、远志配伍的物质基础机制。药对不仅对有效成分产生影响，还可以通过抑制毒性成分的溶出而降低毒副作用。有研究结果表明石菖蒲、远志配伍后显著降低了β-细辛醚的含量，该成分是石菖蒲中潜在毒性物质，提示该药对配伍减毒的机制可能是β-细辛醚的溶出被抑制[8]。该药对化学成分复杂，毒性成分溶出及代谢相关研究较少，有必要进一步深入探究以指导临床安全用药。

在药代动力学研究方面，石菖蒲使远志代谢产物3,4,5-三甲氧基肉桂酸(3,4,5-trimethoxycinnamic acid，TMCA)在兔体内吸收加快,吸收量增大,达峰时间延迟,消除减慢[9]。石菖蒲配伍远志可以提高TMCA吸收及延长其消除,从而增加在体内作用时间，同时远志也可以增强石菖蒲活性成分群的吸收[10-11]。证明药对可以影响二者有效成分在体内的药代动力学参数，发挥协同增效的作用。石菖蒲、远志配伍后化学成分发生变化的机制可能是[7, 12]：(1)在共煎时两药发生了各种复杂的化学反应,出现了新的物质或原有物质消失；(2)其中一种药物对另外一种药物产生了增溶或抑制的作用,使有效成分溶出率增加，抑制了其他无效成分的溶出。

1.2 石菖蒲—远志药对药理作用研究

药物配伍改变了物质基础,其进入体内后经过作用多个靶点及不同生化通路起到协同作用从而增强药效[13]。远志、石菖蒲在临床相须为用,能发挥出1+1>2的健脑益智作用[12]，是防治老年性痴呆方剂核心药物组合中出现频次较高的药对[14]。在药对药理作用研究中，药对中主要成分的相互作用是产生不同药效的基础。在石菖蒲、远志配伍后防治AD作用机制研究中，结果显示石菖蒲及远志的有效活性成分远志皂苷及β-细辛醚、丁香酚优化组合能通过保护神经元,抑制β淀粉样蛋白25-35神经细胞毒性,稳定细胞内钙离子浓度等发挥作用[15-17]，从中药有效成分相互作用角度阐明应用石菖蒲、远志药对治疗AD的合理性。倪新强等[18]研究得出远志—石菖蒲可以减轻注意缺陷多动障碍模型大鼠夜周期的自发性活动及冲动行为,改善学习记忆功能,其机制可能是提高脑中多巴胺含量。

通过网络药理学研究远志—石菖蒲药对的作用机制，结果表明远志—石菖蒲主要通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)信号、ErbB信号、雌激素信号等通路发挥治疗AD的作用，具有多成分、多靶点、多途径特点，预测了该药对健脑作用相关机制,为进一步深入研究奠定基础[19]。在药对配伍比例研究中，有研究显示石菖蒲远志以2∶1配伍时可以减低远志的胃肠毒性，两药配伍后可能达到“纠偏减毒”效果[20]。

目前对石菖蒲、远志配伍后相关药理作用研究多集中在防治AD上，其在临床上应用范围广泛，如防治注意缺陷多动障碍、抽动障碍、睡眠障碍等神经系统疾病，因此有必要深入研究该药对有效成分相互作用机制，为更好发挥临床疗效提供基础。另外，石菖蒲、远志配比研究较缺乏，两者的配伍比例变化对药效以及成分代谢有重要影响，这可作为石菖蒲与远志配伍的潜在研究方向之一。

2 石菖蒲—郁金

石菖蒲、郁金相配为伍,参合而用，一温一寒,一开一清,祛热利湿，涤痰宣窍，活血化瘀，疏肝理气，使气机顺而解郁，痰浊去而机窍开，化瘀而气血通，神志自可清明。石菖蒲、郁金药对出自《温病全书》菖蒲郁金汤,主治湿热郁蒸、痰蒙心包、神昏谵语等症，全方共奏清热化痰、开窍利湿之效。

现代对石菖蒲、郁金配伍的研究多集中在复方上，对菖蒲郁金汤研究较多。菖蒲郁金汤具有抗抽动作用，高汉媛等[21-22]研究分析其治疗多发性抽动症的作用机理，结果显示菖蒲郁金汤可能通过作用平衡神经递质、改善免疫功能及修复神经细胞等机制改善抽动症状，为菖蒲郁金汤应用抽动障碍提供依据。田甜等[23-24]研究菖蒲郁金汤化裁方对慢加急性肝衰竭大鼠的开窍醒神作用，结果表明菖蒲郁金汤化裁方可以开放血脑屏障，改善肝损伤，降低大鼠脑内炎性反应,调控脑组织蛋白表达，保护神经元。马丙祥教授的经验方蒲金口服液，能通过下调脑组织中白介素-6及肿瘤坏死因子-α的表达，对宫内感染受损脑神经具有一定的保护作用[25]。

为了探究石菖蒲、郁金药对的主要作用机制，有研究应用网络药理学对其主要活性成分的作用靶点进行分析，结果显示石菖蒲、郁金药对抗抑郁症的核心网络有63个节点,935条连接[26]；其治疗癫痫的机制可能与催乳素血清水平、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、人类嗜T淋巴细胞病毒Ⅰ感染、单纯疱疹感染有关[27]，实验结果为进一步研究石菖蒲、郁金药对的机制通路提供了参考，为以后深入探讨作用机制奠定基础。

药对配伍前后的物质基础含量变化是研究其配伍作用机制的基础，近来，对石菖蒲、郁金药对的研究较少涉及其化学成分及体内药动学。研究石菖蒲郁金配伍后化学成分的变化规律及独特药理作用，探究其体内药动学过程，能够更深入地了解药对配伍的作用机制。

3 石菖蒲—人参

石菖蒲与人参配伍的作用主要在于安神益智。二药合用，相须相成、协同增效，一补一化，一开一合，共奏益心安神，化痰开窍之功，临床主要用于AD、抑郁症等疾病。陈世铎指出：“凡心窍之闭，非石菖蒲不能开，徒用人参，竟不能取效，是人参必得石菖蒲以成功，非菖蒲必得人参而奏效。”

3.1 石菖蒲—人参药对物质基础研究

《千金要方》中君药石菖蒲、茯苓以及臣药远志、人参而组成开心散，“治好忘”，具有宁心安神、健脾益智之功效，多用于抑郁症、老年痴呆等疾病。实验证明开心散可通过调节神经递质及大脑蛋白表达和抗氧化应激等作用机制发挥改善抑郁及学习记忆障碍等作用[28]。研究表明开心散中检测到的化学成分可能是发挥药效的物质基础，主要是人参皂苷、α细辛醚和β细辛醚及茯苓酸等[29]。这说明中药复方发挥药效是各味药物间协同作用的效应。

3.2 石菖蒲—人参药对药理作用研究

药物配伍使性能功效互补，有多方面兼顾病情的作用，最大限度发挥临床疗效。人参—石菖蒲药对能够通过多个方面防治AD，改善认知功能障碍，疗效优于单独使用人参或石菖蒲[30]，从药理研究方面表明了该药对配伍用药的合理性。在石菖蒲、人参主要成分的配伍研究中，研究者探究人参有效成分总皂苷与石菖蒲挥发油配伍后对AD小鼠的治疗作用，结果表明二者可通过降低乙酰胆碱酯酶活性和丙二醛含量，提高脑组织乙酰胆碱转移酶、超氧化物歧化酶活性, 促进神经递质生成及代谢，发挥保护神经元、抑制脑组织细胞凋亡、改善学习记忆能力的作用，得出联合用药组的作用优于单一用药组[31-33]。这类研究为临床上应用开窍醒神益智药对在神经系统疾病的治疗中提供了一定的实验依据。相似的结果表明，石菖蒲与人参联合用药能改善动物睡眠及提高学习记忆能力，其作用机制可能与其促进中枢神经递质乙酰胆碱合成、抑制γ氨基丁酸A受体1表达等作用有关[34]。以上研究显示石菖蒲—人参配伍后益智、安神功效优于单药，对中枢神经系统具有兴奋、抑制双向调节作用。目前有研究表明石菖蒲、人参配伍后有效成分具有协同作用，结果显示石菖蒲挥发油可以促进人参皂苷的肠吸收，进而提高其生物利用度，剂量大小无显著影响[35-36]。

总之石菖蒲、人参药对能够发挥协同增效作用。但该药对安神益智的作用机制存在潜在的信号调节通路及相关作用靶点等方面需要进一步研究揭示。目前对人参、石菖蒲单味药研究较多，对两者配伍研究不足，在配伍研究中定量研究也很重要，石菖蒲—人参药对化学成分的相互作用及配伍的最佳比例需要进一步深入研究。

4 石菖蒲—西洋参

石菖蒲、西洋参配伍，一温一寒，辛甘发散，补气开窍益智。西洋参的主要活性成分是人参皂苷成分和多糖成分，具有增强认知、改善心脏功能、纠正血脂代谢紊乱等药理作用，广泛应用于神经系统、心血管系统、代谢性疾病[37]。有研究表明石菖蒲、西洋参配伍对糖尿病认知障碍大鼠学习记忆能力相关脑区具有保护作用，双向调节糖尿病认知障碍大鼠脑区的体积和密度，改善学习记忆能力[38]。近来对石菖蒲、西洋参单药的药理作用研究较多，药对化学成分的溶出、变化及代谢规律以及作用机制值得进一步研究。

5 石菖蒲—川芎

川芎被称为血中之气药，其气香浓味苦辛,性善行窜，上行头目，中开郁结，下调经水，善通达气血。石菖蒲、川芎配伍共奏开窍化痰、行气活血安神之效。矫增金[39]在中药治疗AD的高频配伍中统计结果显示,石菖蒲—川芎配伍使用频率最高。为了更深入地了解石菖蒲—川芎配伍对AD的机制，通过网络药理学软件预测其作用靶点，结果显示石菖蒲—川芎配伍活性成分与AD疾病靶点网络包括10个化合物和51个靶点,参与相关代谢通路28条[40]。中药石菖蒲、川芎化学成分繁多及作用机制复杂，使研究受到局限。

6 石菖蒲—白芷

白芷临床上多用于治疗头痛、心血管疾病、风湿等疾病。其主要成分白芷香豆素，具有明显的镇痛抗炎、抗自由基和抗惊厥作用[41-42]。白芷和石菖蒲配伍主治痫病、中风及后遗症等。两者配伍后其有效成分具有协同作用，刘江红等[43]研究发现，白芷香豆素和石菖蒲挥发油配伍后对大鼠脑缺血损伤有保护作用，数据表明药对组作用明显优于白芷香豆素单体，其作用机制可能与抑制炎症反应和抗氧化等方面有关。另外提示石菖蒲挥发油增强白芷香豆素抗脑缺血作用可能与其促进白芷香豆素吸收有关。目前的研究多以石菖蒲、白芷单一的化学成分和药理作用研究为主，因此需要进一步研究药对配伍后化学成分的变化，探讨配伍的作用机制，为临床应用提供依据。

7 石菖蒲—萆薢

石菖蒲、萆薢配伍来自《杨氏家藏方》程氏萆薢分清饮，方中石菖蒲化浊除湿，佐使萆薢分清化浊，两药配伍使利湿化浊之力增强。中药配伍不是简单的两药相加，药对的不同配比对药效有重要的影响。孙晓慧等[44]研究萆薢配伍石菖蒲的不同配伍比例的影响，结果表明萆薢配伍石菖蒲为1∶1配比时抗前列腺间质炎性细胞活性最强。这一实验研究结果与《杨氏家藏方》卷九论述的配比一致，体现了中药配伍的科学性。

8 石菖蒲—黄连

近年来，对石菖蒲、黄连药对的研究大都集中在药理作用方面。有研究利用基线等比增减设计分析酒蒸黄连及石菖蒲最佳配伍比例，得出了当黄连石菖蒲以0.33∶1配伍时能有效发挥抗糖尿病认知障碍的作用，为中药防治糖尿病及其并发症提供一定的科学依据和研究思路[45]。

9 石菖蒲—甘松

中药石甘散是治疗癫痫的临床经验方剂，由石菖蒲、甘松配伍组成，共奏定痫熄风、豁痰开窍之效。研究表明,石甘散可通过调节戊四氮致痫模型大鼠脑内氨基酸类神经递质的浓度水平，调节离子通道，抑制神经元放电，抑制氧化反应、清除自由基等作用，发挥抗癫痫的疗效[46-48]。这一实验以现代研究方法证实了石菖蒲、甘松配伍治疗癫痫的科学性。

10 石菖蒲—胆南星

目前对于石菖蒲、胆南星配伍研究较少，但赵艳青等[49]通过软件方剂数据库，筛选《神志病验方530首》中治疗癫痫使用频率最高的药物组合为石菖蒲与胆南星药对。矫增金[39]在总结治疗痴呆规律的研究中提出胆南星、石菖蒲药对,主治痰湿上扰、蒙蔽清窍等症，具有开窍化痰之功效。吴良村教授运用石菖蒲、胆南星配伍，使息风化痰开窍之力更强，治疗对痰湿内阻型脑肿瘤患者疗效显著[50]。该经验总结为临床中医药治疗神经系统疾病提供思路。

11 分析与展望

石菖蒲作为一种传统中药在中国应用已有上千年历史，作为常用的芳香开窍药，还具有化湿醒脾开胃等功效，可与黄连、苍术、厚朴等配伍，临床用于治疗脘痞不饥，湿阻中焦，里急后重等病症。另外，《小儿卫生总微论方》中加款冬花、紫菀、人参而成菖蒲煎，主治外邪犯肺，咳嗽喘息等症，现代药理作用研究中发现石菖蒲有效成分可以缓解平滑肌痉挛，镇咳平喘，细辛脑注射液在应用毛细支气管炎、支气管哮喘、支气管炎和肺炎等呼吸系统疾病疗效显著[51]。从本文综述文献可见，对石菖蒲药对应用消化系统、呼吸系统的研究相对不足，故有必要进一步深入研究配伍用药的药理作用等，充分发挥疗效，扩大临床应用。

本综述总结和归纳了石菖蒲相关药对的临床应用、药理作用以及药动学研究，以期更好发挥中药石菖蒲的临床价值。目前对石菖蒲药对配伍比例的研究较少，药对中药物的配比对其药效成分种类、溶出、吸收、代谢及临床疗效有重要影响。寻找最佳中药配比有利于更好地发挥增效减毒的作用，为传统的中医配伍理论提供现代实验依据，因此药对配伍比例是目前中药研究的重要方向之一。药对配伍后具有多成分—多靶点—多通路协同作用,有必要以传统中医药基础理论和历代医家临床用药经验为基础，结合现代实验研究技术，多方面、多角度、深层次，全面系统研究药对配伍的作用机制，以指导临床科学用药。