周细胞，间充质干细胞和骨性关节炎

曾辉，张二洋，马舟涌，李钊*

（1.长治医学院，山西 长治 046000；2.山西医科大学附属运城市中心医院，山西 运城 043300）

0 引言

关节软骨细胞固有的再生能力有限，特别是随着年龄的增长，软骨细胞再生能力进一步降低，因此临床上对关节软骨缺损和骨关节炎的治疗极具挑战性[1]。时至今日，仍无有效的办法可以逆转OA的进展，而依赖于周细胞和间充质干细胞（MSCs）的治疗手段在这一领域显示出巨大的临床潜力。本文就周细胞和MSCs的研究进展进行综述，并讨论它们在软骨正常生理、修复和骨性关节炎中的作用。最后，对其在骨性关节炎治疗中的应用进行全面总结。

1 间充质干细胞

30多年前首次证实骨髓中非造血干细胞的存在[2]。在体外，这些细胞能够贴壁形成单细胞集落；同时，它们具有自我更新的潜力，并可以分化为包括脂肪、骨骼、软骨和骨骼肌在内的各种细胞谱系，鉴于这些特点在1991年创造了MSCs这一短语来命名这群细胞[3]。现已多种部位成功分离MSCs，MSCs已经扩展到用于定义从结缔组织基质分离的并且在体外可以显示出干细胞特性的细胞[3]。MSCs几乎存在于所有组织中，且易提取，在特定的生物支架上种植可以分化为具有治疗作用的终末细胞。

2 周细胞

周细胞于19世纪70年代首次被发现，存在于所有带血管的组织中，包绕在小动脉、小静脉和毛细血管等微血管周围[4]。周细胞包绕内皮细胞，并通过旁分泌和物理接触的方式与内皮细胞通信[5]。周细胞的胚胎起源是异质性的，中枢神经系统、胸腺、肺、心脏、肝脏和肠道中的周细胞起源于外胚层，而其他大多数器官中的周细胞起源于中胚层[6]。长期以来，周细胞被认为仅具有血管生成和调节血压的简单作用，以至于在周细胞被发现后的一个世纪中很少被关注，但是目前认为周细胞在人体的生理和病理中发挥多样的作用[7]。

3 周细胞和MSCs

由于无论在体或离体，周细胞表面标志物谱均与MSCs类似，并且也具备三系分化潜能。研究显示从多种人体器官中纯化得到的血管周细胞在体外培养下可以转变为MSCs，并对MSCs和周细胞在体内的定位和特定细胞标志物的表达进行直接比较后发现，表达MSCs相关标志物的细胞明显共表达了与周细胞相关的标志物[8]。通过遗传谱系示踪法证实周细胞在体内可以分化为牙齿间充质来源的细胞-成牙本质细胞，表明周细胞能够作为MSCs的来源[9]。对上述研究结果的一个符合逻辑的解释是：保持血管系统原位的周细胞保持周细胞的表型，被分离和培养后转变为具有再生或修复能力的MSCs表型[10]。周细胞符合定义为MSCs所需的标准，并显示出更强的分化潜能和更多的干细胞样特性[11]。

4 周细胞和MSCs与OA的病理学

软骨组织中的一些病理变化被许多作者解释为退化软骨的自身不完全修复。自我更新的软骨前体细胞位于软骨组织的浅层，而OA最早的改变就包括关节软骨浅层的机械完整性丧失[12]。浅层细胞成为关节退变过程中最早丢失的细胞，前体细胞的特殊分布直接影响了软骨修复的能力。MSCs的异常活动或缺陷可能加快了OA的进展。从晚期OA的患者中分离出的MSCs增殖活性均大大降低，它们的分化特性明显改变：软骨形成和成脂活性降低，成骨能力增强[13]。对健康捐赠者和OA患者的骨小梁样本的MSCs进行比较，OA患者的MSCs显示出与衰老相关的增殖丧失，OA患者来源的MSCs可能已经老化，增殖能力可能与天然MSCs的“体内年龄”有关。与正常关节软骨相比，创伤或OA相关软骨疾病的不良微环境引发了关节软骨慢性降解的恶性循环。这种不利的微环境可能通过干扰MSCs的数量和质量而导致其持续恶化，最终影响软骨的再生过程。

5 周细胞和MSCs与软骨再生的细胞来源

为什么MSCs植入后较少分化为软骨细胞？尽管在体外形态，免疫表型和分化行为方面相似，但源自不同组织的MSCs生物学特性不尽相同，在转录组学特征和体内分化潜能方面存在很大差异[14]。对骨髓（BM）、白色脂肪组织、脐带和皮肤来源的MSCs进行体内评估，出人意料的是，只有BM-MSCs在体内通过血管化的软骨作为中间阶段自发形成骨髓腔，并逐渐被造血组织和骨骼所替代[15]。越来越多的证据表明，滑膜来源的MSCs（SD-MSCs）是软骨形成的组织特异性干细胞，与其他来源的MSCs相比，具有更强的增殖能力和软骨分化潜力[16]。SD-MSCs即所谓的软骨形成的组织特异性干细胞，已应用于软骨修复的动物实验中，最近的一项人体试验表明，活检标本的组织学显示修复组织已接近透明软骨的成分和结构[17]。关于收集干细胞或周细胞来用于软骨修复和再生的最佳组织尚无共识。关节软骨与其他骨骼组织可能由不同的干/祖细胞池来维持，这也许可以解释尽管我们寄予厚望，但迄今干细胞疗法在治疗OA方面比较令人失望。

6 结论与展望

对OA患者来说，利用干细胞或周细胞的再生潜能修复关节软骨损伤是一种有前途的治疗策略。大多数研究使用MSCs作为再生细胞，而与其相比，周细胞可塑性更大，未成熟度更高，移植潜能更强[18]。尽管有大量证据表明周细胞较常规培养的MSCs具有更强的软骨分化潜能，但利用周细胞修复关节软骨缺损的相关研究还很少。由于缺少用于鉴定周细胞或MSCs的特定标志物，增加了周细胞的个体发育和分化能力的研究难度；未来利用周细胞特异性谱系示踪和确基因表达谱的研究将为理解体内软骨再生铺平道路，并可能有助于开发OA的新的治疗策略。