内脂素在皮肤病中的研究进展

陈雪，索盼盼，赵亚坤，苗国英

(河北工程大学临床医学院，河北 邯郸 056002)

0 引言

研究表明，脂肪组织不仅是机体能量储备器官，还是最大的内分泌器官[1]。它可以分泌多种细胞因子和炎症介质如网膜素(omentin)、内脂素(visfatin)、瘦素(leptin)、脂联素 (adiponectin)、抵抗素(resistin)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin - 6, IL - 6)、和视黄醇结合蛋白4 (retinol binding protein 4) 等，这些激素可以通过内分泌、旁分泌和自分泌的途径参与调节食欲、能量消耗、胰岛素敏感性、糖脂代谢、参与炎症及免疫应答等功能。内脂素(visfatin) 是脂肪细胞因子家族的新成员，是当今一个研究热点，在许多皮肤疾病中的作用被广泛研究。本文就内脂素在皮肤病中的研究进展作一综述。

1 内脂素与银屑病

银屑病(psoriasis)是一种以红斑、鳞屑为特征的炎细胞浸润性皮肤病，被认为是Th1 /Th17细胞显性增强血管生成而致病[2]。Chyl-Surdacka KM等[3]研究发现银屑病患者的内脂素浓度明显高于对照组，且与CRP值、PASI、BSA之间也存在正相关性。然而，未观察到内脂素的血清浓度与BMI、脂肪分布(WHR)、皮肤病生活质量指标(DLQI)、疾病持续时间之间存在显著相关性。邹倩等[4]荟萃分析结果表明，银屑病患者的血清内脂素水平也显著高于对照组，并且，血清内脂素水平与PASI呈正相关。这与严伟强等[5]及国外Gerdes等[6]研究结果一致，提示内脂素可能与银屑病发病有关且可能反映银屑病的严重程度。另一方面，也有研究表明银屑病患者的血清内脂素水平与对照组无显著差异[7,8]。

2 内脂素与扁平苔藓

扁平苔藓(Lichen Planus,LP)是一种病因不明的炎症性皮肤病，典型皮损为紫红色多角形瘙痒性扁平丘疹，可累及皮肤、皮肤附属器、黏膜、指(趾)甲等，发病机制复杂，细胞免疫可能与本病的发生及加重有关[9]。Ismail S等[10]首次发现LP患者的血清内脂素水平高于健康对照组(P＜0.0001)，与BMI和腰围显著正相关。Gerdes S等[11]认为内脂素是由参与LP病理发病的细胞产生的，而炎症期间释放的促炎因子也会使内脂素的血清水平的升高，其发病机制可能包括炎症或免疫反应的改变，促进IL-1、TNF和IL-6的产生，从而增强了它们促进角质形成细胞增殖的能力。WAbdel Moneim等[12]发现，LP患者血清和唾液中内脂素水平显著升高。

3 内脂素与特应性皮炎

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种慢性反复发作的炎症性皮肤病，具有遗传性、过敏性和瘙痒性等特征，常并发支气管哮喘和过敏性鼻炎等[13]。日本一项临床研究显示：轻度、中度和重度AD患者的血清内脂素水平高于正常对照组，且与嗜酸性粒细胞计数相关[14]。成人的特应性皮炎患者血清内脂素浓度较正常人增加，而在儿童特应性皮炎患者的血清中发现，内脂素水平则显著减低，可能是由于儿童AD和成人AD的潜在机制存在差异造成的[15,16]。此外，AD目前被认为是双相性疾病，在急性病中Th2型反应占主导地位，而在慢性病中Th1型反应占主导地位[17]。因此，内脂素可能与成年期慢性期的成人发病AD和经典AD有关。还有研究发现内脂素对儿童AD具有保护作用，但未观察到内脂素水平的性别差异[18]。

4 内脂素与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种临床表现复杂，可导致多系统受累的炎性自身免疫性疾病[19]。Chung等[20]研究发现SLE患者的血清内脂素浓度高于正常对照组，但与BMI之间无明确的相关性，该研究还发现血清内脂素的浓度与血沉、CRP这些炎症指标无明确的相关性。麻贞贞等[21]研究显示SLE患者血清中异常升高的内脂素可以导致B细胞和T淋巴细胞水平升高、存活时间延长，从而参与SLE的发生。Rezaei M等[22]临床研究与Lee Y等[23]的荟萃分析及Mansour H.E.S等[24]的研究结果一致，SLE患者血清内脂素水平均升高。然而在印度一项临床研究显示出相反的结果，与健康对照组相比，系统性红斑狼疮患者内脂素水平差异无统计学意义(P＞0.05)[25]。

5 内脂素与皮肌炎

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为皮疹和进行性近端肌无力[26]，包括典型皮肌炎(classic dermatomyositis, CDM)和无肌病皮肌炎(amyopathic dermatomyositis, ADM)。DM除常伴有肺、关节受累，还与恶性肿瘤的发生密切相关[27-29]。H Hulejová等[30]研究首次显示抗JO-1阳性肌炎患者血清内脂素水平显著高于健康受试者，并与VAS(视觉模拟评分法)评估的临床肌肉活动相关。与非炎症性肌肉对照组相比，肌炎患者肌肉组织内脂素表达上调以及内脂素水平升高与肌肉疾病活动性之间的相关性(通过肌炎活动度视觉模拟评分MYOACT评估)支持内脂素在皮肌炎发病机制中的可能作用。有研究发现，初诊成人DM患者血清内脂素基因表达显著增加，但未发现其表达水平与疾病活动之间存在显著的相关性。且成人DM与青少年DM的血清脂肪因子基因表达存在差异，青少年DM患者的肌肉组织内脂素基因表达显著上调(P=0.028)，而成年DM患者仅观察到显著性趋势(P=0.08)[31]。

6 内脂素与痤疮

痤疮(acne)是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，与雄激素、皮脂分泌增多、毛囊皮脂腺开口异常过度角化和痤疮丙酸杆菌增殖等因素有关[32]。研究发现组织内脂素可能在痤疮中起关键作用，在埃及对30例中度和重度寻常痤疮患者进行研究，结果显示：痤疮患者组织和血清内脂素水平显著高于健康对照组。患者和对照组的组织内脂素显著高于血清内脂素[33]。此可能的解释是：(1)内脂素与胰岛素受体结合，产生胰岛素抵抗，刺激导管角化过度；(2)内脂素刺激促炎细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素16(IL-6)；(3)内脂素表达增加是因为TLR-2和TLR-4激活剂将其与痤疮的先天理论联系起来。这验证了Kovács等[34]的研究，即痤疮患者体内内脂素的表达是由于皮脂细胞分泌所致。

7 内脂素与系统性硬化症

系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种异质性自身免疫疾病，主要特征包括皮肤及内脏纤维化、免疫异常、闭塞性微血管损伤等，可导致多器官纤维化，危及生命[35]。已有研究证实，内脂素具有促纤维化作用[36,37]。Sawicka K[38]等、Masui等[39]及Ozgen等[40]的研究发现，局限性皮肤SSc(lcSSc)、弥漫性皮肤SSc(dcSSc)、系统性硬化症(ssc)患者和健康对照组的血清内脂素水平没有差异。且Sawicka K[38]等还发现血清内脂素水平与发病时间无关，这与Masui等[39]的报告相反，他们发现，在早期和中期dcSSc中，血清内脂素水平与正常水平相当，但在晚期dcSSc显著增加，这可能是疾病亚型和疾病持续时间的不同比例的结果。Jakub ókiewicz等[41]研究发现，晚期系统性硬化症患者(持续时间＞6年)血清内脂素水平升高且与皮损消退呈正相关，其可能的机制是内脂素诱导的Th1极化和对真皮成纤维细胞的直接抗纤维化作用[42]。最新一项临床研究发现，多发性硬化患者与健康对照组相比，内脂素的水平显著升高。调整体重指数后，差异减小[43]。

8 内脂素与白塞病

白塞病(Behçet's disease, BD)是一种多系统性血管炎性疾病，目前病因不明，以反复发作的口腔和外阴溃疡、眼炎为主要特征，因此也称为口-眼-生殖器三联征[44]。HaticeSezen等[45]研究发现，白塞病患者的血清内脂素水平明显低于健康对照组。活动期BD患者的血清内脂素水平低于非活动期BD患者，但差异不显著。一项荟萃分析研究显示：白塞病患者循环内脂素水平低于健康对照者，提示内脂素可能在BD发病机制中具有免疫作用[46]。但已有大量研究证实，内脂素水平在许多炎症性疾病中升高[47]。这可能与Kralisch等[48]在其体外研究中确定的TNF-α和IL-6抑制脂肪组织中的内脂素基因表达有关，或者也可能涉及一些其他因素[49]。目前相关研究较少，仍需大量研究探讨内脂素可能在白塞病的发病机制中的作用。

9 内脂素与过敏性紫癜

过敏性紫癜(Henoch-Schönleinpurpura，HSP)是一种病因不明以免疫复合物介导的全身系统性小血管炎为主要病理改变的自身免疫性疾病，儿童好发，呈自限性，主要表现：非血小板减少性可触性皮肤紫癜、腹痛、消化道出血、关节肿痛并伴有活动障碍及肾脏受累等，预后主要取决于肾脏是否受累及肾脏损害的严重程度[50,51]。Na Cao等[52]采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)测定43例HSP患者和45例正常人的血清内脂素水平，结果显示：血清内脂素通过诱导早期B细胞形成，在过敏性紫癜急性期升高，恢复期恢复到正常水平，血清内脂素水平与过敏性紫癜严重程度存在显著正相关。有肾脏受累的HSP患者的血清内脂素水平显著高于无肾脏受累的HSP患者。提示内脂素可能在HSP的发病机制中起作用。内脂素可能是评估HSP患者疾病严重程度的标志物之一。

皮肤科作为一门以视触诊为主要诊断方式的学科，大多皮肤病缺乏较为体系化的诊断标准。近年来脂肪因子在众多疾病的诊断评估方面得到了良好的研究与探讨，其在皮肤科的应用前景也备受关注。本文因研究的局限性，还不能明确得出visfatin在皮肤科的应用具体及可行性，但其为皮肤疾病的诊断治疗及预后判断提出了新的思路。