血清可溶性Endoglin用于诊断子痫前期的临床价值研究

杨铧琦

(遂宁市中心医院妇产科，四川 遂宁)

0 引言

子痫前期(preeclampsia，PE)是临床上的常见妊娠期疾病，未经及时有效治疗可严重影响孕妇及胎儿的健康，甚至进展为子痫，导致不良的预后[1]。临床上，PE的发病率约为3%～5%，其中因PE或子痫所致病死率约为10%～15%[2]。PE的发病机制十分复杂，目前认为母体、胎盘及胎儿之间多种复杂因素相互复杂作用导致了PE发生，而血管内皮损伤及活性物质过度释放是其中的重要致病原因[3]。PE发病影响因素多，个体首发症状表现不一，部分孕妇在发病时可能并无高血压或蛋白尿情况，临床上对PE的早期识别及诊断较为困难，影响了及时的干预治疗。因此，临床指南一直推荐开发及筛选更为优良的无创生物学指标来用于PE的早期诊断评估。Endoglin(CD105)是内皮细胞表面的跨膜糖蛋白，其功能与转化生长因子(transforming growth factor，TGF-β)及其受体密切相关[4]。可溶性Endoglin(soluble Endoglin，sEng)是胎盘组织Endoglin释放至外周血中的一种可溶性蛋白形式，属于血管生成抑制因子，与微血管收缩及舒张的平衡相关，可导致血管内皮细胞损伤，在如高血压、恶性肿瘤、慢性肾病等的多种疾病中发挥重要的调控作用[5]。此，本研究对sEng水平用于PE的临床诊断价值进行了探讨，以求为PE诊断筛选更为准确的无创指标提供参考。

1 患者与方法

1.1 患者

纳入2018年7月至2020年5月在我院妇产科就诊住院的PE患者83例，其中轻度PE患者47名，重度PE患者36名，一般情况及常规实验室指标见表1。同时纳入在我院进行常规孕检的健康妊娠女性32例作为对照，年龄为33.67±4.79岁。两组间年龄、孕周、吸烟、饮酒情况无显著差异。

PE的诊断标准参考最新的临床实践指南[6]：妊娠超过20周，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，且伴有下列任意1项：尿蛋白≥0.3g/24h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥(+)(无条件进行蛋白定量时的检查方法)；无蛋白尿但伴有以下任何1种器官或系统受累：心、肺、肝、肾等重要器官，或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，胎盘-胎儿受到累及等。PE基础上出现下列任一情况时可诊断为重度PE[6]：①血压持续升高不可控制：收缩压≥160mmHg 和(或)舒张压≥110mmHg；②肾功能受损：尿蛋白≥2.0g/24h，少尿(24h尿量 ＜400mL，或每小时尿量 ＜17mL)或血肌酐水平 ＞106μmol/L；③持续头痛、视觉障碍或其他中枢神经系统异常表现；④持续上腹部疼痛及肝包膜下血症或肝破裂表现；⑤转氨酶水平异常：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)或门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高；⑥低蛋白血症伴有胸水、腹水或心包积液；血液系统异常：⑦血小板(platelet，PLT)持续下降至＜100×109/L，微血管内溶血，表现有贫血、黄疸或血清乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)升高；⑧肺水肿；⑨胎儿生长受限或羊水过少、胎死宫内、胎盘早剥。

排除标准：①妊娠前存在高血压基础患者；②合并妊娠期胆汁淤积及其他严重疾病；③人工受孕；④妊娠期糖尿病及合并糖尿病；⑤妊娠前有严重基础肝肾疾病；妊娠合并贫血。

1.2 临床资料收集及实验室检测

患者首次产检时收集临床资料，记录患者妊娠前身高、体重、吸烟饮酒情况等。根据规范方法检测患者血压、心率及临床实验室检测指标。收集患者常规实验室指标检测剩余血清标本，冻存于-20℃冰箱，以备检测使用。血清sEng的检测使用ELISA方法，按照试剂盒要求规范检测sEng浓度，所有检测样本设置2个复孔，检测结果取均值。

1.3 统计学方法

使用SPSS 18.0软件分析处理数据，GraphPad Prism 5.0软件绘图。计量资料正态分布使用均值±标准差，非正态分布使用中位值(P25～P75)表示，组间比较应用独立样本t检验或非参数检验；计数资料使用n(%)表示，组间比较使用χ2检验。相关性分析采用Pearson(正态分布资料)或Spearman(非正态分布资料)相关法。ROC曲线分析诊断价值，曲线下面积(AUC)≥0.750提示诊断价值较高。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料、临床检测指标、血清sEng水平

患者一般资料及临床检测指标结果见表1。PE组与健康对照组相比，年龄、孕周、孕次、吸烟、饮酒等均无统计学差异，PE组平均动脉压、血清Cr、脐动脉S/D值、妊娠前BMI均高于健康对照组。PE组血清sEng水平(4.28±1.34)ng/mL高于健康对照组(2.81±0.92)ng/mL，差异有统计学意义(P＜0.001)；重度PE患者血清sEng水平(5.17±1.22)ng/mL高于轻度PE(3.61±0.99)ng/mL患者，差异有统计学意义(P＜0.001)(图1)。

表1 患者一般资料及临床检测指标

图1 PE组与健康对照组sEng水平(ng/mL)

图2 血清sEng用于区别诊断PE及健康对照的ROC曲线

2.2 PE患者血清sEng与临床检测指标的相关性分析

PE 组中，sEng水平与平均动脉压 (R=0.630，P＜0.001)、血清Cr(R=0.775，P＜0.001)、脐动脉 SD 比值 (R=0.702，P＜0.001)呈显著正相关，与年龄 (R=0.160，P=0.149)、BMI(R=0.175，P=0.114)及孕周(R=0.198，P=0.072)无相关性。健康对照组中，血清sEng水平与平均动脉压 (R=148，P=0.420)、血清 Cr(R=0.230，P=0.205)、脐动脉 S/D 比值 (R=0.034，P=0.851)、年龄 (R=-0.139，P=0.449)、BMI(R=0.152，P=0.405)及孕周 (R=-0.298，P=0.098)无相关性。

2.3 血清sEng用于诊断PE的ROC曲线分析

血清sEng水平用于区别诊断PE及健康对照时的AUC为 0.820(95%CI：0.739-0.901)，cut-off值取为 3.33ng/mL 时，诊断灵敏度为0.735，特异度为0.781(图2)。血清sEng水平区别诊断重度及轻度PE的AUC为0.842(95%CI：0.758-0.925)，cut-off值取4.23ng/mL时，诊断灵敏度为0.806，诊断特异度为0.748(图3)。

图3 血清sEng用于区别诊断重度及轻度PE的ROC曲线

3 讨论

PE是妊娠期的特发性疾病，也是危及孕妇与胎儿的严重疾病，PE的致病机制十分复杂，目前认为胎盘缺血缺氧及血管内皮损伤在其中发挥重要的核心作用[3]。sEng是血清中反映内皮细胞功能改变的重要标志物，既往的研究也显示在sEng在高血压、恶性肿瘤疾病中存在表达异常，有一定的临床诊断及预后价值[7]。我们的研究观察了血清sEng及sFlt-1在PE患者中的差异性表达，并探讨了这种差异与疾病严重程度及临床转归的相关性。

本研究中也发现，与健康对照相比，PE患者血清sEng水平存在显著升高，而且重度PE患者血清sEng水平高于轻度PE，sEng及sFlt-1水平与反映PE严重程度的临床指标(平均动脉压、血清Cr、脐动脉S/D值等)呈显著相关，在一定程度上可以反映PE的严重程度。此外，本研究还发现，血清sEng用于区别诊断PE时具有较高的准确度，且sEng可用于区别诊断重度及轻度PE，具有一定的临床诊断价值。相关的国内外研究方面，如Zhang等[8]的研究显示，PE患者血清sEng水平存在显著升高，且sEng水平用于诊断PE的AUC高达0.873，诊断灵敏度及特异度分别为0.816及0.905。Leanos-Miranda等[9]的大样本临床研究还发现，在PE患者中，sEng水平与血压、蛋白尿、血清乳酸、ALT等指标存在显著相关性，同时与新生儿体重、孕妇血小板计数等存在显著负相关，高sEng水平的PE患者更容易发生早产(HR=2.23)，sEng水平是预测PE孕妇不良预后的独立危险因素。上述研究结果与本研究相似，均提示了sEng具有作为PE无创诊断标志物的重要价值。由于PE致病本身的复杂性，sEng参与PE致病及发展的机制并未完全阐明，但最新的研究也显示，sEng可能通过调控骨生成蛋白(BMP)相关信号通路的表达来参与PE的致病[10,11]。同时，基于细胞和动物模型的研究也显示，通过靶向调控sEng的表达，可能有助于降低PE时血管内皮损伤，从而发挥治疗及阻断PE的作用，也为临床上开发新的PE靶向药物提供了一定的参考[12,13]。

综上所述，本研究结果显示，PE患者存在sEng水平的显著升高，且sEng水平用于PE具有较高的临床诊断及评估价值。研究也存在一定的不足之处，如纳入的总体样本量较小、缺少对sEng指标的动态观察等。下步还需要对sEng在PE的致病及进展中的作用机制进行更深入的研究探讨，并开展更为前瞻性的临床研究来验证sEng的临床诊断及预后价值，从而使更多的患者从中获益。