盐酸美金刚片的分片研究

丁祎馨 葛琦 傅麟勇

摘要：目的：含功能性刻痕的盐酸美金刚片的分片质量研究。方法：分别采用手工分片和机械分片的形式，对分割后的片剂进行重量差异、含量均匀度、分割重量损失、脆碎度、溶出度和使用中稳定性研究。结果：手工分片后所得半片的各项检查结果均为合格;机械分片后所得半片，除含量均匀度外，其他各项均为合格。结论：对于自制的盐酸美金刚片，手工掰片即可达到较好的分割效果，分割后部分的质量能符合整片的关键质量属性要求，且能在一定时间内稳定存放，有利于临床实际应用。机械分片效果略有逊色。

关键词：盐酸美金刚;功能性刻痕;分片研究;

【中图分类号】R97             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）13--02

临床用药中，由于患者年龄、体重、不同适应症、不同给药阶段等各种原因，常常需要将片剂分割，以满足个體化的服药剂量要求。刻痕片即是为此设计，其外观与普通片一致，多为圆形、椭圆形或胶囊形，通常是在普通片上多了一道刻痕（一字型）或两道刻痕（十字型）。刻痕片既可以整片服用，也可以分片（2个半片或更多）后服用。

对于刻痕片的分片研究，FDA[1]、欧洲药典[2]都以不同形式提出了指导意见。中国药审中心发布了《化学仿制药口服片剂功能性刻痕设计和研究技术指导原则（试行）》[3]。本研究拟以盐酸美金刚片为例，按照指导原则的要求，进一步探讨刻痕片的分片研究，以保证分割后部分的质量能符合整片的关键质量属性要求。

1材料与仪器

自制制剂;对照品（99.3%，R044E0，USP）;有关物质Ⅰ（99.0%，F105W0，USP）;有关物质E（100.0%，R042W0，USP）。

电子天平（梅特勒）;Sotax AT TX溶出度仪;Waters e2695高效液相色谱仪;Agilent 7890气相色谱仪;PILBOX机械分片器。

2方法与结果

考虑到临床应用中的实际操作，本研究选择了手工分割和机械分割（分片器）两种方式，以保证不同原理的分割条件下产品均能够符合要求。

2.1重量差异

对于自制盐酸美金刚片（10mg），选取3批代表性样品进行重量差异考察，结果见表 1。可见，分别采用手工分片和机械分片方式考察重量差异，所选取的3批盐酸美金刚片（10mg）样品中，均为合格。

2.2含量均匀度

对于自制盐酸美金刚片（10mg），选取2批代表性样品，进行分割后部分的含量均匀度考察，结果见表 2。可知，两批样品经手工分片后，含量均匀度结果合格。两批样品经机械分片后，10片的含量均匀度不合格;另取20片复测，结果仍均为不合格。由此可见，机械分片均匀性较差。

2.3分割重量损失

对于自制盐酸美金刚片（10mg），选取4批代表性样品进行分割重量损失考察，结果见表 3。由表可得，选取的4批代表性样品中，分别采用手工分片和机械分片方式，在整片片剂拟定硬度范围（120N～200N）的上限和下限处分别检测，分割重量损失均为合格。

2.4脆碎度

对于自制盐酸美金刚片（10mg），选取4批代表性样品进行脆碎度考察，结果见表 4。由表可得，选取的4批代表性样品中，分别采用手工分片和机械分片方式，在整片片剂拟定硬度范围（120N～200N）的上限和下限处分别检测，分割重量脆碎度考察均为合格。

2.5溶出度

对于自制盐酸美金刚片（10mg），选取2批代表性样品进行溶出度考察，结果见表 5。由结果可知，选取的2批代表性样品中，分别采用手工分片和机械分片方式，对分割后样品进行溶出度测定，可以明显看到，手工分片所得的溶出度结果RSD，比机械分片所得的溶出度结果RSD更小，说明手工分片更为均匀。尽管如此，手工分片和机械分片后所得的样品，溶出度结果均为合格。

2.6使用中稳定性研究

由盐酸美金刚片说明书中的用法用量可见，在实际使用过程中，分割后片剂仅在服药第一周和第三周使用，即某一分割后片剂最多在第21天后服用。据此，拟定的考察方案为：选取自制盐酸美金刚片（10mg）T2007521，分别采用手工分片和机械分片方式，分割后部分在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下放置，于30天时取样，并与0天的数据比较，考察稳定性。结果见表 6。由结果可知，各项重点考察项结果均无明显变化，表明自制制剂分片后在30天内的稳定性良好。

3讨论

本研究以自制的盐酸美金刚片，分别采用手工分片和机械分片的形式，对其分割后的片剂进行了重量差异、含量均匀度、分割重量损失、脆碎度、溶出度和使用中稳定性研究。结果表明，手工分片后所得半片，经上述各项检查，结果均为合格;机械分片后所得半片，除含量均匀度外，其他各项均为合格。说明对于自制的盐酸美金刚片，手工掰片即可达到较好的分割效果，分割后部分的质量能符合整片的关键质量属性要求，且能在一定时间内稳定存放，有利于临床实际应用。本研究中机械分片效果略有逊色，可能也与采用的PILBOX机械分片器性能有关。

参考文献：

[1] US FDA. Guidance for Industry Tablet Scoring： Nomenclature， Labeling， and Data for Evaluation [S].2013.

[2] European Pharmacopoeia 0478[S]. 2019

[3]国家药品监督管理局. 化学仿制药口服片剂功能性刻痕设计和研究技术指导原则（试行） [S]. 2020.