基于孕11～13+6周不同颈项透明层厚度增加标准建立模型筛查高风险人群21-三体综合征

李晓菲，岳 嵩，王晶晶，孙夫丽，马玉庆，姚 苓，王 莉，张铁娟，韩吉晶，吴青青

(首都医科大学附属北京妇产医院超声科，北京 100026)

21-三体综合征是胎儿和新生儿中最常见的非整倍体染色体异常。约30%的21-三体综合征胎儿在孕12～40周发生宫内死亡[1]，出生者明显精神发育迟滞，具有特殊面容，伴生长迟缓及畸形。2003～2011年国内21-三体综合征发生率约0.030 5%[2]。目前羊水穿刺为产前诊断21-三体综合征的金标准，但有创，部分孕妇由于惧怕流产而拒绝接受检查。于妊娠早中期超声测量颈项透明层(nuchal translucency, NT)厚度并结合孕妇年龄及血清学指标是筛查21-三体综合征胎儿的高效方法，国外研究[3]报道检出率高达90%，假阳性率仅为2%～3%；但欧洲人和亚洲人之间，用于妊娠早中期联合筛查的重要血清学指标妊娠相关蛋白A中位数MOM值存在明显差异[4]。2017年国际妇产超声学会专家共识[5]指出，无论行否非侵入性产前检测(non-invasive prenatal testing, NIPT)，均应对孕早期胎儿进行超声检查并测量NT，后者仍是筛查21-三体综合征的重要指标。目前关于NT增厚的标准尚不统一，常见以NT>第95百分位数[6]或≥3.5 mm(第99百分位数)[4]为NT增厚标准，亦有研究[7]以NT≥3.0 mm为标准。本研究观察11～13+6孕周21-三体综合征胎儿的超声表现，探讨应用不同NT增厚标准建立的模型筛查高风险人群中11～13+6孕周胎儿21-三体综合征的效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009年1月—2016年5月在首都医科大学附属北京妇产医院接受超声检查的93 562名孕妇，孕11～13+6周；其中1 748名接受胎儿染色体检查，以106胎产前经染色体检查确诊为21-三体综合征胎儿为阳性组，同期1391胎染色体正常者为阴性组。排除发生双胎输血综合征等并发症的单绒毛膜性双胎、三胎及以上妊娠及资料不全者。

1.2 仪器与方法 采用GE Voluson E8及Voluson 730、日立彩超二郎神及图腾、Fhilips IU22等超声诊断仪，经腹探头，频率2.0～5.0 MHz。参照英国胎儿医学基金会资料，按照北京市产前超声筛查标准，以胎儿脉络丛囊肿、鼻骨缺如、NT增厚(图1)、心室内点状强回声、单脐动脉、肾盂扩张、巨膀胱、头臀长小于相应孕周、肠管回声增强、静脉导管A波缺如或反向、三尖瓣反流、颈部淋巴囊肿、胎儿水肿(图2)及各系统畸形作为11～13+6周超声观察指标。记录2组超声标记出现情况。

1.3 统计学分析 采用SPSS 17.0统计分析软件。计量资料以±s表示。采用独立样本t检验比较2组孕妇年龄及胎儿超声孕周的差异。计数资料以百分比表示。采用χ2检验分析不同NT增厚标准(NT>第95百分位数、NT≥3.0 mm及NT≥3.5 mm)筛查胎儿21-三体综合征的敏感度、特异度，并对3种方法的敏感度进行两两比较，以单因素回归分析获得其OR。采用前进法制定不同NT增厚诊断标准筛查胎儿21-三体综合征的Logistic回归方程，以Hosmer-Lemeshow拟合优度检验方法评价方程的一致性，并以ROC曲线法分析一致性良好的回归方程筛查胎儿21-三体综合征的效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组间一般资料比较 阳性组[(34.0±5.3)岁]与阴性组[(34.3±4.4)岁]孕妇年龄差异无统计学意义(t=0.71，P=0.48)。阳性组[(12.8±0.6)周]与阴性组[(12.8±0.6)周]胎儿超声孕周差异无统计学意义(t=0.37，P=0.71)。

2.2 11～13+6周胎儿超声表现 阳性组67.92%(72/106)胎儿出现超声标记,以NT增厚(>第95百分位数)[70(70/106，66.04%)]最多见，其余依次为胎儿水肿[12(12/106，11.32%)]、鼻骨缺失[7(7/106，6.60%)]及颈部淋巴囊肿[6(6/106，5.66%)]；阴性组89.58% (1 246/1 391)胎儿超声未见异常。见表1。

表1 阳性组与阴性组胎儿11～13+6周超声表现[胎(%)]

2.3 不同NT增厚标准筛查21-三体综合征的效能 以NT>第95百分位数定义NT增厚，其筛查21-三体综合征胎儿的敏感度为66.04%，高于以NT≥3.0 mm(χ2=18.05)及NT≥3.5 mm(χ2=23.04)为标准(P均<0.01)，见表2。

表2 不同NT增厚标准筛查21-三体综合征效能[%(95%CI)]

2.4 应用不同NT增厚标准制定筛查21-三体综合征回归方程及效果评价 一致性分析结果显示，以NT>第95百分位数及NT≥3.0 mm标准定义NT增厚制定的回归方程的拟合优度好(χ2=4.45、0.83，P=0.11、0.36)，而以NT≥3.5 mm定义NT增厚制定的回归方程拟合优度差(χ2<0.01，P<0.05)。

以NT>第95百分位数及NT≥3.0 mm定义NT增厚，并将孕妇高龄及胎儿鼻骨缺如、头臀长小于相应孕周、胎儿水肿及NT增厚纳入Logistic回归分析，结果显示孕妇高龄、胎儿NT增厚、鼻骨缺失及胎儿水肿4项指标为筛查21-三体综合征胎儿的有效标记(P均<0.05)，OR值分别为[18.55(11.94，28.80)]及[11.78(7.64，18.17)]，回归方程分别为：

ROC曲线分析结果显示，以NT>第95百分位数为NT增厚标准制定的回归方程筛查21-三体综合征胎儿的敏感度、特异度、AUC及约登指数分别为66.00%、90.50%、0.78及0.57；以NT≥3.0 mm为NT增厚标准时，敏感度、特异度、AUC、约登指数分别为50.00%、92.80%、0.70及0.43(P均<0.05)。见图3。

图3 以不同NT增厚标准制定回归方程筛查21-三体综合征胎儿的ROC曲线

3 讨论

非整倍体染色体异常是产前诊断中最常见的胎儿遗传学异常。21-三体综合征是最常见的胎儿非整倍体染色体异常，产前检出21-三体综合征对于优生优育至关重要。

既往研究[8]发现约1/3的21-三体综合征胎儿可在妊娠中期检出发育畸形。与妊娠中期相比，11～13+6周超声检查能检出的畸形种类有限。本研究结果显示，11～13+6孕周时，21-三体综合征胎儿可见颈部淋巴囊肿、胎儿水肿和心血管畸形；此时胎儿水肿的发生率为11.32%，高于WIECHEC等[9]的结果(2/84，2.4%)，而心血管畸形发生率为3.77%，低于WIECHEC等[9]的结果(15/84，17.9%)，颈部淋巴囊肿发生率介于WIECHEC等[9]及VICIC等[10]的研究结果之间。分析原因，可能由于本研究仅对11～13+6孕周胎儿常规超声表现进行分析，而未进一步观察其超声心动图表现，且研究方法及样本量均与前二者有所不同，导致结果存在差异。

与结构畸形不同，21-三体综合征胎儿在11-13+6周常存在超声软标记(即轻微结构异常)[3-4,9-10]。本研究发现NT增厚为11～13+6周21-三体综合征胎儿最常见的软标记，其次为鼻骨缺失和三尖瓣反流，与既往研究[9]结果相符。

胎儿NT增厚是目前公认的与21-三体综合征关系最密切的11～13+6周超声软标记[11-13]。11～13+6周时，NT第99百分位数数值多为3.5 mm，而第95百分位数自2.1 mm增长至2.7 mm[6]，故通常以NT≥3.5 mm(第99百分位数)[4]为NT增厚的标准，但会漏诊部分非整倍体染色体异常胎儿。本研究比较分析3种常见NT增厚标准针对高风险人群筛查21-三体综合征胎儿的效能，发现以NT>第95百分位数定义NT增厚筛查21-三体综合征胎儿的敏感度最高，以其为危险因素之一制定回归方程，筛查21-三体综合征的诊断效能较佳。

目前存在多种筛查胎儿21-三体综合征风险的模型[4,13]。英国胎儿医学基金会建议，于11～13+6孕周进行超声筛查时不必详细区分NT增厚、胎儿水肿和颈部淋巴囊肿[14]，但上述3种相似的超声表现所对应的疾病谱并不相同。本研究分别以颈部淋巴囊肿和胎儿水肿作为独立指标，筛查高风险人群胎儿21-三体综合征风险模型回归方程中包括孕妇高龄、NT增厚、鼻骨缺失及胎儿水肿4项指标，但胎儿水肿是否可作为回归方程的独立指标尚待前瞻性研究加以验证。

综上所述，以NT>第95百分位数为胎儿NT增厚标准，所得回归方程筛查高风险人群中11～13+6孕周胎儿21-三体综合征的效能较佳；选择NT增厚标准时，应综合考虑地域、人群及研究目的。