MRI纹理特征分析预测浸润性乳腺癌脉管浸润

刘壮盛，李昌林，衣利磊，李 智，陈业航，李荣岗，罗学毛，龙晚生，冯 宝,3*

(1.中山大学附属江门医院放射科，5.病理科，广东 江门 529000；2.桂林电子科技大学电子工程与自动化学院，广西 桂林 541004；3.桂林航天工业学院电子信息与自动化系，广西 桂林 541004；4.佛山市中医院放射科，广东 佛山 528000)

脉管浸润(lymphovascular invasion, LVI)是浸润性乳腺癌(invasive breast cancer, IBC)的重要预后因素[1-2]，与保乳手术阳性切缘[3]、新辅助化学治疗耐药[4]及腋窝非前哨淋巴结转移[5]密切相关，术前评估乳腺癌LVI状态可为精准治疗提供重要信息。本研究利用纹理分析方法从乳腺MRI中提取、筛选有效纹理特征，构建预测模型，评估MRI纹理特征预测IBC LVI的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年10月—2019年12月204例IBC患者，均为女性，年龄30～79岁，平均(49.6±10.4)岁。纳入标准：①MRI显示乳腺原发病灶；②经手术病理证实为IBC；③MR检查后2周内行手术切除。排除标准：①MR检查前行乳腺病灶活检、新辅助化学治疗或放射治疗；②既往乳腺癌病史；③图像存在严重伪影。将患者分为3组：①训练组：80例，LVI阳性亚组30例、阴性亚组50例，2017年10月—2018年8月在中山大学附属江门市中心医院接受MR及术后病理检查；②内部验证组：66例，LVI阳性亚组21例、阴性亚组45例，2018年9月—2019年2月在中山大学附属江门市中心医院接受MR及术后病理检查；③外部验证组：58例， LVI阳性亚组20例、阴性亚组38例，2019年3月—2019年12月在佛山市中医院接受MR及手术后病理检查。

1.2 仪器与方法 采用Philips Ingenia 3.0T和Siemens Avanto 1.5T MR扫描仪，分别配备7通道和8通道乳腺专用线圈。成像序列及参数：①轴位脂肪抑制T2W，TR 4 301 ms，TE 80 ms，层厚3 mm，层间距0.5 mm，矩阵280×340，NEX 1.0, FOV 28 cm×34 cm；②轴位T1W，TR 677 ms，TE 8 ms，层厚3 mm，层间距0.5 mm，矩阵280×340，NEX 1.0，FOV 28 cm×34 cm；③轴位T1W脂肪抑制动态增强(dynamic contrast-enhanced, DCE)，TR 3.9 ms，TE 2.0 ms，层厚1.0 mm，层间距0，NEX 1.0，矩阵280×340，FOV 28 cm×34 cm，翻转角12°，增强前扫描1期蒙片，增强后行5期扫描，于注射对比剂(GD-DTPA 0.2 mmol/kg体质量)后90 s获取第1期图像，时间分辨率61～73 s；④冠状位T1W脂肪抑制增强，覆盖腋窝区，TR 7.1 ms，TE 1.6 ms，层厚2 mm，层间距-1 mm，矩阵360×400，NEX 2.0，FOV 36 cm×40 cm，翻转角12°。

1.3 图像分析 采用DCE增强后第1期图像行纹理特征分析。存在多发病灶时，针对最大者进行观察、分析。由2名分别具有10年和12年乳腺影像学诊断经验的放射科医师采用双盲法观察乳腺MRI并记录病灶特征：①于DCE第1期图像上测量肿瘤最大径；②将病灶分为肿块型和非肿块型；③强化方式分为均匀强化和不均匀强化；④于脂肪抑制T2WI评估瘤周水肿类型，分为胸肌前水肿和无胸肌前水肿[6]；⑤根据冠状位脂肪抑制增强T1WI判断MRI腋窝淋巴结状态，分为转移和非转移。满足以下任一条件者为淋巴结转移：a.短径>1 cm；b.长径/短径<1.5；c.淋巴结门脂肪结构消失；d.皮质不均匀增厚[7]。肿瘤最大径、淋巴结短径及长径/短径等定量参数取2名医师测量值的平均值作为最后结果。

1.4 纹理特征提取 采用Matlab 2018b软件勾画并提取病灶纹理特征。手动勾画矩形框，使之覆盖每一层面的病灶区域；以基于Matlab平台改进的活动轮廓模型分割算法[8-9]在矩形框中自动识别、勾画病灶轮廓，对所有病灶层面进行重建，生成三维立体图，同时进行小波带通滤波、各向同性重采样和灰度离散化。

1.5 统计学分析 采用R3.0.1、SPSS 23.0和Matlab2018b统计分析软件。①以Kappa检验或组间相关系数(inter-class correlation coefficient,ICC)对2名医师判读常规MRI征象结果进行一致性检验，ICC>0.75为一致性较好；②以Pearsonχ2检验比较LVI阳性、阴性组间月经状态、病灶类型、病灶强化方式、瘤周水肿类型及MRI腋窝淋巴结状态的差异，对年龄和肿瘤最大径分别以t检验和Mann-WhitneyU检验进行比较，采用多因素Logistic回归筛选LVI独立危险因素，构建主观MRI征象模型；③随机选择30个病灶，以活动轮廓模型算法对病灶进行2次分割，获得2组不同纹理特征，以Mann-WhitneyU检验比较其在LVI阳性、阴性组间的差异，将一致性较好且组间差异具有统计学意义的纹理特征纳入Lasso回归模型；④采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线针对训练组和验证组评价主观MRI征象模型、纹理特征模型的诊断效能，计算其准确率、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和曲线下面积(area under the curve, AUC)。采用DeLong检验比较主观MRI征象模型和纹理特征模型的AUC值差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征及常规MRI征象 各组LVI阳性、阴性亚组间年龄、月经状态、病灶类型、病灶强化方式及肿瘤最大径差异均无统计学意义(P均>0.05)，而MRI腋窝淋巴结状态和瘤周水肿类型差异均具有统计学意义(P均<0.05，表1)。2名医师判读常规MRI征象结果的一致性较好[肿瘤最大径(ICC=0.86)，病灶类型(Kappa=0.85)，病灶强化方式(Kappa=0.86)，瘤周水肿类型(Kappa=0.93)，MRI腋窝淋巴结状态(Kappa=0.94)]。

表1 训练组和验证组临床及MRI特征

2.2 筛选独立危险因素 多因素Logistic回归结果表明，MRI腋窝淋巴结状态[OR=7.63，95%CI(2.56,22.76)，P<0.01)和瘤周水肿类型[OR=3.82，95%CI(1.23,11.91)，P=0.02]是LVI的独立预测因子。见图1、2。

图1 右侧乳腺癌，42岁，LVI阳性 A.活动轮廓模型算法分割病灶； B.肿块后方胸肌前水肿(箭)； C.右侧腋窝淋巴结转移(箭)； D.光镜下见脉管癌栓(箭，HE，×400)

图2 左侧乳腺癌，50岁，LVI阴性 A.活动轮廓模型算法分割病灶； B.肿块后方无胸肌前水肿； C.左侧腋窝未见淋巴结转移； D.光镜下未见LVI(HE，×100)

2.3 筛选纹理特征和构建纹理模型 于训练组提取648个组间一致性较好且差异有统计学意义的纹理特征进行Lasso回归分析。分析病灶三维图像后，共提取4 300个纹理特征，包括300个全局纹理特征、900个灰度共生矩阵(gray level co-occurence matrix, GLCM)、1 300个灰度游程矩阵(gray level run length matrix, GLRLM)、1 300个灰度区域尺寸矩阵(gray level size zone matrix, GLSZM)和500个邻域灰度差分矩阵(neighbourhood gray tone difference matrix, NGTDM)。在Lasso回归模型中选择3个非零回归系数的纹理特征(GLRLM_LRHGE_1_0.67_Equal_32、GLRLM_GLV_1_0.67_Equal_32和GLRLM_GLV_1_0.67_Equal_64)(P<0.01、P=0.02、P=0.02)用于构建纹理模型，其权重分别为0.002 851、-9.816 466和-6.064 356。

2.4 模型诊断效能 2种模型诊断乳腺癌LVI的效能见表2。各组纹理特征模型的AUC均大于主观MRI征象模型(Z=2.002、2.041和2.035，P均=0.04)，见图3。

表2 主观MRI征象模型和纹理特征模型对IBC LVI的诊断效能

图3 2种预测模型ROC曲线 A.训练组； B.内部验证组； C.外部验证组

3 讨论

LVI指肿瘤细胞侵入肿瘤周边区域的淋巴管或血管腔内，与肿瘤复发和转移密切相关[10]。术前评估乳腺癌LVI能为个体化治疗乳腺癌提供有价值的信息[3-5]。本研究以纹理特征分析方法从乳腺MRI中挖掘定量影像特征，提取有效纹理特征构建预测模型，并与主观MRI征象模型进行对比，发现纹理特征模型能比主观MRI征象模型更好地预测乳腺癌LVI。

本研究显示基于GLRLM的GLRLM_LRHGE_1_0.67_Equal_32、GLRLM_GLV_1_0.67_Equal_32和GLRLM_GLV_1_0.67_Equal_64是3个可用于预测乳腺癌LVI状态的有效纹理特征。GLRLM中的长程高灰度强调(long-run high gray-level emphasis, LRHGE)通过图像中的高灰度值区域体素大小来衡量纹理特性。LVI阳性病灶LRHGE大于阴性病灶，表明LVI阳性病灶图像高灰度值区域粗纹理较多，肿瘤细胞密度更高，与金志发等[11]的结论相符。GLRLM中的灰度方差(gray level variance, GLV)通过测量具有相同信号强度的相邻体素的大小来描述纹理一致性，与纹理一致性成反比；LVI阳性病灶的GLV大于阴性者，提示LVI阳性病灶纹理一致性差，微细结构更复杂，肿瘤异质性更高。

本研究发现常规MRI征象中的瘤周水肿类型和MRI腋窝淋巴结状态是乳腺癌LVI的独立危险因素，与UEMATSU等[6,12]的结果相符，后者认为瘤周水肿类型中胸肌前水肿与乳腺癌LVI有关，推测可能是引流淋巴管内癌栓形成导致脉管内部液体渗漏至乳后间隙所致[6]。LVI与腋窝淋巴结转移密切相关[13]。本研究将腋窝淋巴结转移作为常规MRI征象纳入乳腺癌LVI待选因子，发现其与乳腺癌LVI显著相关，与OUYANG等[14]的结果一致。

本研究显示纹理特征模型的诊断效能优于主观MRI征象模型，提示3个定量纹理特征能较常规MRI征象更好地反映乳腺癌LVI状态；且纹理特征模型的诊断效能较主观MRI征象模型更稳定，表明定量纹理特征具有较好的鲁棒性。本研究构建的纹理特征模型在训练组和验证组中均保持较好稳定性，预测效能优于MORI等的结果[15]；后者采用瘤周与瘤内ADC比值判断乳腺癌LVI状态，预测效能低于本组，且对绝经前患者准确率明显下降。

本研究的局限性：①为回顾性研究，可能存在选择偏倚；②仅基于动态增强序列增强后第1期图像提取纹理特征，未纳入其他序列MRI纹理信息；③样本量较少。

综上所述， MRI纹理特征能在术前有效预测IBC LVI状态，为精准治疗乳腺癌提供有价值的信息。