益气补肾活血方对肾虚血瘀型类风湿关节炎患者IL-6和IL-17的影响

刘淑清，吉缤郡，葛华迅，刘龙民，黄蓓，纪翠霞，顾昳赟，曹会杰，田雨

(1.上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062；2.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种以关节病变为主的自身免疫性疾病。其主要病理变化为滑膜炎症，滑膜增厚、血管翳形成等，导致关节骨和软骨的破坏，甚至畸形。炎性细胞因子网络在RA发病进展过程中起着重要作用。IL-6和IL-17在RA的炎症损伤和骨质破坏中扮演重要的角色。本研究通过对56例肾虚血瘀型RA患者治疗前后IL-6和IL-17水平进行检测，探讨益气补肾活血方治疗RA的作用机理。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2019年8月期间在上海市普陀区中心医院和龙华医院就诊的门诊和住院RA患者56例。采用随机数字表将患者分为中药组(治疗组)和西药组(对照组)，每组28例。治疗组女性26例，男性2例；年龄(62.39±4.13)岁，病程(9.12±1.50)年。对照组女性25例，男性3例；年龄(61.67±4.80)岁。病程(9.32±1.36)年。两组性别、年龄、病程比较，均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

根据1987年ARA修订的类风湿关节炎诊断标准[1]。1)晨僵至少持续1 h，病程≥6周；2)3个或3个以上区域部位的关节炎，病程≥6周；3)腕、掌指关节或近端指间关节炎中，至少有一个关节肿胀，病程≥6周；4)对称性关节炎，两侧关节同时受累，病程≥6周；5)有类风湿结节；6)类风湿因子阳性；7)手及腕部放射学改变。以上7条中满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断。

1.2.2 中医诊断标准

根据2002年版的《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]、国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准·尫痹的诊断依据、证候分类、疗效评定》[3]，并结合临床，制定出肝肾亏虚、瘀血痹阻的证候诊断标准。主症：①关节疼痛；②关节发冷；③关节僵硬；④屈伸不利。次症：①畏恶风寒；②腰膝酸软；③关节重着；④少气懒言、倦怠乏力；⑤晨僵；⑥自汗；舌、苔：舌质淡胖或紫暗，苔白腻或白滑；脉象：脉细涩或沉细弱。辨证诊断标准：具备主症2项+次症1项或主症1项+次症2项，结合舌脉，诊断为本证。

1.3 纳入标准

1)符合上述中医肝肾亏虚、瘀血痹阻的证候诊断标准和西医诊断标准；2)放射学分期<Ⅳ期[4]；3)关节功能分级<Ⅳ级[4]；4)年龄为18～75岁的男性和女性患者；5)自愿参加本研究。

1.4 排除标准

1)不符合上述纳入标准者或者记录资料不全者；2)RA晚期，已丧失劳动能力，关节严重畸形，关节功能分级属于Ⅳ级者；3)合并有严重疾病如心、脑、肝、肾功能损害和血液系统疾病等；4)孕妇；5)重叠系统性红斑狼疮、严重的骨关节炎等其他免疫性疾病；6)过敏体质者；7)精神障碍。

1.5 治疗方法

对照组给予甲氨蝶呤片(上海信谊药业有限公司生产，规格：2.5 mg/片，批号：20171003)口服治疗，每次10 mg，每周1次，3个月为1个疗程。剂量根据病情加减。

治疗组在服用甲氨蝶呤片的基础上，给予益气补肾活血方。益气补肾活血方药物组成：生黄芪30 g，白芍30 g，生白术10 g，巴戟天20 g，骨碎补15 g，土鳖虫12 g，中药制剂由医院制剂室加工制成真空包装的200 mL浓煎液。口服，每日2次，每次100 mL。3个月为1个疗程，每4周随访1次。患者在接受本治疗前原已服用非甾体抗炎药的，继续服用原药(品种、剂量不变)，疼痛缓解后可逐渐减量至停用。

1.6 观察指标

1)临床症状；2)中医证候积分；3)中医证候疗效评价；4)酶联免疫吸附(ELISA)法检测两组患者治疗前后IL-17和IL-6的水平。

1.7 安全性指标

观察血常规，肝肾功能，用药后不良反应，包括胃肠道反应，脱发等。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 两组中医证候评分比较

经治疗后两组中医证候积分均有明显的改善(P<0.05，P<0.01)，但其改善情况两组间比较大都无明显差异(P>0.05)，仅腰膝痠软、关节僵硬两项指标的改善情况治疗组优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组中医证候积分比较

2.2 两组中医证候疗效比较

治疗后治疗组的总有效率为92.86%，对照组的总有效率为85.71%。两组疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组中医证候疗效比较(例)

2.3 两组安全性比较

不良反应出现情况；治疗组有1例出现恶心呕吐、1例腹泻，其程度较轻，发生率为7.14%；对照组有2例出现恶心呕吐，2例腹泻，1例出现肌酐升高，2例出现白细胞下降，1例同时出现转氨酶轻度升高，发生率为28.57%。两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较(例)

2.4 益气补肾活血方对IL-6的影响

治疗前两组患者IL-6水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IL-6水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，治疗组的IL-6水平明显低于对照组。见表4。

表4 两组患者IL-6水平变化

2.5 益气补肾活血方对IL-17的影响

治疗前两组患者IL-17水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IL-17均较治疗前下降明显，有统计学差异(P<0.05)；治疗组的下降程度优于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后IL-17水平变化

3 讨论

类风湿关节炎是一系统性疾病，主要侵犯关节的滑膜，滑膜炎和关节破坏是RA的两个最基本特征。早期以关节滑膜的炎性病变为主，后期发生软骨和骨的破坏，导致关节畸形和功能丧失。

细胞因子是公认的RA炎症和关节损伤的重要介质。IL-17是目前新发现的强致炎因子[5]，主要由活化的记忆CD4+T淋巴细胞分泌，可诱发刺激多种炎性因子的表达，促进破骨细胞的活化，增强炎性细胞的趋化作用，抑制滑膜细胞的凋亡，释放基质金属蛋白酶，放大炎症效应，促进RA慢性化[6]。IL-17不仅能诱导滑膜细胞产生基质金属蛋白酶，抑制软骨基质的形成，而且还能促进滑膜血管的增生，形成血管翳，从而加重关节的破坏。IL-6是由单核细胞/巨噬细胞、T淋巴细胞及成纤维细胞产生，在RA患者血管翳的生成和骨质破坏中起重要作用。研究表明，IL-6在炎症和免疫介导的疾病中发挥重要的作用，RA患者的血清和滑膜液中的IL-6水平明显升高，其水平与RA的疾病活动度和关节损伤程度呈正相关，提示抑制IL-6的活性可能是治疗RA的重要靶点[7-8]。

本研究结果显示，治疗后两组临床症状均有所减轻(P<0.05，P<0.01)，治疗组较对照组改善明显(P<0.05)；益气补肾活血方能明显改善腰膝痠软、关节僵硬等症状，优于对照组(P<0.05)。治疗后治疗组出现的恶心呕吐、腹泻、血常规异常、肝肾功能异常等不良反应明显少于对照组(P<0.05)，说明益气补肾活血方治疗RA具有较好的安全性。治疗后两组患者IL-6和IL-17水平较治疗前均明显降低，有统计学意义(P<0.05)。治疗后，治疗组IL-6水平较对照组降低明显(P>0.05)；治疗后治疗组IL-17水平较对照组降低明显，两组差异有统计学意义(P<0.05)。说明益气补肾活血方能够下调炎症因子IL-6和IL-17的表达水平，具有较好的抑制免疫炎症作用，可能是其治疗RA的作用机制之一。