高龄患者应用利伐沙班出血相关事件的回顾性研究

姚璐，陈艳梅，张薇，张敏郁

随着年龄的增长，心房颤动（房颤）和下肢深静脉血栓是老年人的常见病和多发病，对患者生活质量及生命健康产生严重威胁。无论房颤还是血栓相关性疾病，抗凝治疗均是其治疗的主要措施。新型口服抗凝药物的应用为临床医生带来了新的治疗选择。利伐沙班是一种高选择性、直接抑制因子Xa，中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成[1]。临床研究表明，将利伐沙班用于房颤、缺血性卒中、下肢深静脉血栓等疾病的治疗，疗效可靠，能稳定发挥抗凝血和抗血栓作用[2-4]。但由于利伐沙班在老年人中的半衰期是11～13 h，较年轻人（5～9 h）延长，故研究发现随着年龄的增加，应用利伐沙班后出血风险也逐渐增加[5-7]。但目前针对80岁以上的高龄患者，应用利伐沙班抗凝治疗后的相关出血事件报道较少，应用剂量也尚有争议。本研究回顾性地分析了高龄非瓣膜性房颤及下肢深静脉血栓患者应用利伐沙班后的出血相关事件及凝血功能的变化情况，为利伐沙班在高龄患者中的临床应用提供参考，有助于抗凝治疗的个体化选择和患者的预后评价。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入2017年1月至2019年10月于解放军总医院第七医学中心干部病房四科住院或门诊就诊的非瓣膜性房颤患者25例，下肢深静脉血栓患者5例，均为男性，年龄均≥80岁，平均年龄为（87.2±5.3）岁。房颤患者均符合2016年欧洲心脏病协会（ESC）心房颤动管理指南中非瓣膜性心房颤动的诊断标准[8]。下肢深静脉血栓患者为经下肢血管超声证实，且符合中华医学会周围血管疾病委员会1995年制定的诊断标准。排除标准：①合并先天性心脏病、风湿性瓣膜病、心肌炎或有心脏手术史等；②合并甲状腺功能亢进、肺部疾病者；③存在抗凝药物治疗禁忌症者；④合并严重肝肾功能不全者；⑤凝血功能障碍、高血压或伴出血倾向者；⑤急性淋巴管炎、急性动脉栓塞、丹毒、小腿损伤血肿及血液系统等疾病。

1.2 资料收集对所有患者根据2011年ESC关于房颤的卒中风险评分（CHA2DS2-VASc）和出血风险评分（HAS-BLED）进行评分，入选所有患者CHA2DS2-VASc评分均＞2分，HAS-BLED评分为2～4分。再根据患者的HAS-BLED评分高低确定口服利伐沙班片（德国BayerSchering Pharma AG，进口药注册证号H20100464，规格为每片10 mg）的初始剂量，2≤HAS-BLED评分＜3分者，给予利伐沙班片10 mg/d，HAS-BLED评分≥3分者，给予利伐沙班片5 mg/d。治疗期间根据患者病情调整药物剂量。记录所有入选患者用药前及治疗后1月、3月的凝血指标变化情况，观察并记录应用利伐沙班期间发生的出血人数、出血发生率及出血类型的发生率，并对以上数据进行统计分析，观察用药剂量与出血发生率之间的关系。凝血功能指标包括凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、D-二聚体（D-D）、血小板计数（PLA）。出血类型包括皮牙龈出血、肤黏膜出血、咯血、大便潜血（+）、颅内大出血等。如有消化道大出血及颅内出血等严重出血事件发生则立即停用利伐沙班片，并给予相应的止血治疗。

1.3 统计学方法以SPSS 20.0软件进行处理，计数资料采用例数及百分比表示，计量资料以均数±标准差（±s）表示。治疗前后比较采用方差分析，率比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基线资料入组30例患者，其中利伐沙班用药剂量5 mg/d的患者21例，用药剂量10 mg/d的患者9例，患者主要合并疾病中高血压病26例（86.7%），冠心病23例（76.7%），2型糖尿病7例（23.3%），房颤25例（83.3%），下肢深静脉血栓5例（16.7%），高脂血症11例（36.7%），肾功能不全4例（13.3%）。两组房颤和下肢深静脉血栓患者比例差异有统计学意义（P＜0.05），其余合并基础疾病比例无统计学意义（P＞0.05）。另外两组患者主要基础用药为阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、ACEI/ARB 、β受体阻滞剂、他汀及降糖药物，两组用药情况差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 每日用药剂量与出血发生率之间的关系利伐沙班用药剂量5 mg/d的患者21例，出血人数3例，出血发生率14.3%；利伐沙班用药剂量10 mg/d的患者9例，出血人数2例，出血发生率22.2%，两组间出血发生率无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

表1 两组研究对象临床资料比较

2.3 两组研究对象不同出血类型发生率在所有应用利伐沙班的30例患者中，共5例发生出血事件，总出血率为16.7%，其中发生大便潜血（+）的人数最多（2例），发生率6.67%，其次为牙龈出血、皮肤黏膜出血和咯血，各1例，发生率均为3.33%，无颅内大出血发生。各组间均无统计学差异（P＞0.05）（表3）。

2.4 治疗前后患者凝血功能指标变化应用利伐沙班抗凝治疗1月、3月后，患者的PT、APTT、TT均逐渐延长，D-Dimer逐渐降低，以上指标与治疗前相比差异均具有统计学意义（P＜0.05）；疗后3个月的 TT值与治疗后1个月比较有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后PLA的差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

3 讨论

非瓣膜性房颤是老年人群中常见的心律失常之一，研究显示80岁以上的老年人中房颤的发病率高达23.5%[9,10]。房颤易引起严重的并发症，如心力衰竭、脑卒中等，尤其是高龄房颤患者常多种疾病共存，是引发缺血性脑卒中的重要原因[11]。除此以外，静脉血栓近年来发病率显著上升，有研究报道下肢深静脉血栓的发病率＞0.4%[12]，高龄、卧床、骨折、创伤等因素又使老年人极易发生下肢深静脉血栓。临床上我们就常见到房颤合并下肢深静脉血栓的老年患者。因此老年患者这种多病共存的现象严重威胁着他们的生命安全和生活质量。无论是房颤还是下肢深静脉血栓，抗凝治疗均是目前治疗的基础及核心。在《2019年AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南更新》中提出使用抗凝药物的决策不应受房颤是阵发性、持续性、还是永久性的影响（ⅠB），而要依据卒中的风险来评分。而年龄在CHA2DS2-VASc和HAS-BLED两个评分系统中均是重要的危险因素[13]。因此高龄患者既有血栓负荷的加重，同时又存在较大的出血风险。AFFIRM试验发现，房颤患者抗凝后严重出血者平均年龄为72.3岁，年龄每增加1岁，严重出血并发症的风险增加约5%[14]。 因此高龄患者抗凝治疗的安全性是临床医生需要着重关注的问题。

表2 每日用药剂量与出血发生率之间的相关性

表3 两组研究对象不同出血类型发生率

表4 应用利伐沙班治疗前后患者凝血功能指标变化（±s）

表4 应用利伐沙班治疗前后患者凝血功能指标变化（±s）

注：PT：凝血酶原时间；APTT：活化的部分凝血酶时间；TT：凝血酶时间；PLA：血小板计数；D-Dimer：D-二聚体；与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后1个月比较，bP＜0.05

疗效指标 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月PT（s） 9.38±1.01 10.98±0.57a 11.95±0.96a APTT（s） 24.69±3.71 29.23±3.32a 29.79±3.65a TT（s） 10.63±1.26 13.28±1.05a 15.67±1.59ab PLA（×109） 225.14±55.98 232.29±51.01 230.55±56.12 D-Dimer（μg/ml） 0.280±0.06 0.20±0.06a 0.20±0.07a

目前新型口服抗凝药物因疗效确切、依从性好被越来越多的临床医生所选择。利伐沙班作为Xa因子直接抑制剂，吸收迅速，服药后2～4 h达到最大浓度，吸收率高，同时具有高度的选择性，不需要ATIII的协助[15,16]，在体内代谢稳定。目前利伐沙班已逐步应用于髋膝关节置换患者术后静脉血栓栓塞（VTE）预防、深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）患者的治疗及降低复发风险、非瓣膜性房颤患者减低卒中和全身性栓塞风险，抗凝效果好，可改善临床预后。且每日一次服用，能够使患者保持良好的依从性。但因利伐沙班直接抑制Xa因子而延长凝血时间，因此在临床应用中其主要的安全问题是出血性不良事件，也是患者停药的主要原因。目前我国尚缺乏高龄患者应用利伐沙班后的出血相关事件分析，因此本研究纳入的患者均为具有出血高危风险的高龄患者。结果显示，在所有应用利伐沙班的患者中，总出血率为16.7%，用药剂量为5 mg/d的患者出血发生率较10 mg/d的患者低，可见随着用药剂量的增加，出血发生率逐渐增加。在所有出血的患者中大便潜血（+）人数最多，发生率为6.67%，其次为牙龈出血、皮肤黏膜出血和咯血，发生率均为3.33%，无严重的消化道大出血和颅内出血发生。因有研究显示，超过50%的老年患者应用利伐沙班抗凝治疗，首次出血发生在1个月内，故本研究观察了应用利伐沙班1月、3月后所有患者凝血功能的变化情况。结果显示，所有患者的凝血酶原时间、活化的部分凝血酶时间、凝血酶时间均逐渐延长，D二聚体逐渐降低。因此提示患者均从高凝状态过渡到低凝状态。但存在患者例数少，观察时间短等不足，故今后仍需增加样本量及观察时间。

临床出血事件是影响高龄患者抗凝治疗方案选择的重要因素及不良预后的预测指标。抗凝治疗无疑有助于减少房颤患者卒中的发生，但同时又伴有出血风险的增加[17,18]。因此在高龄患者中应用抗凝药物治疗时，应谨慎权衡药物的有效性和安全性，重视出血事件监测，药物剂量要选择个体化的治疗方案。希望通过更多用药经验的积累，使新型口服抗凝药物在高龄人群中更好、更安全地被应用，成为抗凝治疗的良好选择。