养心氏片治疗不稳定型心绞痛患者的临床疗效及对血清ET-1、MCP-1和NO的影响

宫丽鸿，钟孝正，郭彩杰，王辉，张聪

不稳定型心绞痛（UA）是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）心绞痛的一种类型，是介于稳定型冠心病和心肌梗死之间的一种较为复杂的高危的急性冠脉综合征，其稳定性较差，兼具急性心肌梗死与稳定型心绞痛的部分特征，患者极易发生急性心血管事件，致死率较高[1]。内皮功能损伤和炎症反应导致斑块不稳定是心血管事件的因素[1]。

单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是C-C家族炎症趋化因子，是一种特异性的单核细胞炎症趋化因子，在心血管疾病的炎症反应中起到了关键作用，直接或间接参与冠状动脉（冠脉）粥样硬化[2,3]。一氧化氮（NO）是血管内皮舒张因子，是体内主要的舒血管物质，血管内皮的一氧化氮能够使血小板的聚集[2]，NO还参与冠脉侧支循环的建立[3]。血清内皮素-1（ET-1）是一种血管收缩剂，它能够能引起血管收缩强烈收缩[4]。

中医理论认为冠心病不稳定型心绞痛归属于胸痹等病症范畴，王阶等研究发现，气虚血瘀是冠心病不稳定型心绞痛的核心病机[5]。客蕊等[6]总结分析研究了治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛中药复方，其中养心氏片就在其中，是常用的治疗气虚血瘀冠心病心绞痛的常用中成药。

养心氏片源于经典名方，其组方体现了“以补为养、以通为养、以安为养”的养心理论，并且具有益气活血、化瘀止痛的功效，能够用于气虚血瘀所致的胸痹。本研究的目的是通过养心氏片治疗不稳定型心绞痛患者，观察其临床疗效及对血清ET-1、NO、MCP-1水平影响，并对其疗效机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象将2017年10月至2019年6月就诊于辽宁中医药大学附属医院诊断为不稳定型心绞痛，并且中医证型为气虚血瘀证的患者160例，按随机数字表随机分为两组（养心氏片组和对照组每组各80例），养心氏片组平均年龄64.27（64.27±2.06）岁，男性39例，女性41例，根据GRACE评分患者分为低危76例，中危3例；对照组平均年龄63.95（63.95±1.77）岁，男性38例，女性42例，根据GRACE评分患者分为低危77例，中危2例。两组间年龄、评分危险分层、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。病例纳入标准：符合不稳定型心绞痛患者的西医诊断标准，辩证属于气虚血瘀证的中医诊断标准的患者；按照心绞痛分级程度为Ⅰ～Ⅲ级患者且年龄在45～70岁之间。排除标准：不符合研究的中西医诊断标准； 30 d内患急性心梗者、严重心衰、恶性高血压、心脏瓣膜病、快速心律失常、主动脉瘤且需手术治疗、下肢深静脉血栓者、血栓性静脉炎者、出血性疾病或有出血倾向者；妊娠或准备妊娠、 流产、哺乳妇女；精神病患者；对本研究药物过敏者；不坚持随访者。西医诊断标准：不稳定型心绞痛诊断标准参照中华医学会心血管病学分会与中华心血管病杂志编辑委员会制订的《不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》（2007年）来制定[7]，其包括：①静息型心绞痛；②初发劳力型心绞痛；③恶化劳力型心绞痛；④变异型心绞痛共四种临床表现，并依据美国心脏病学会制订的《慢性稳定性心绞痛诊疗指南》中加拿大心脏病学会（CCSC）心绞痛严重度分级标准将心绞痛分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级。中医诊断标准：中医不稳定型心绞痛的分度诊断标准依据《中医心病之心绞痛诊断与疗效标准》（2004）将不稳定型心绞痛分为轻度、中度、重度[8]。依据《中药新药临床研究指导原则》（2002）制定的胸痹气虚血瘀证诊断标准。主证胸闷或胸痛；心前区疼痛、倦怠乏力、心悸气短等为其他的症状；脉象细弱无力，舌象舌紫暗或瘀斑点，苔白。主证有其1项兼证具有2项可诊为气虚血瘀证者[9]。

1.2 研究方法对照组病例给予西医标准化治疗包括包括阿司匹林、氢氯吡格雷等、β受体阻滞剂、硝酸酯类及他汀类等，并根据病情进行适当调整。养心氏片组在对照组的基础上服用养心氏片（上海医药集团青岛国风药业股份有限公司，国药准字Z37021102，规格：0.6 g/片，生产批号：170903）每次2片，tid，疗程为35 d。

1.3 观察指标及判定标准记录治疗前后受试者的心绞痛症状积分、中医证候积分等。对照组在治疗前后、养心氏片组在治疗前后，采用夹心法酶联免疫吸附法测定MCP-1，ELISA双抗体夹心法检测血清ET-1的含量，硝酸还原酶法检测血清NO的含量。依据2002年中国医药科技出版社出版《中药新药治疗胸痹的临床研究指导原则》制订中医症状评分表，将胸痛（0～6分）、胸闷（0～6分）、气短（0～3分）等七项进行评分；依据《中药新药临床研究指导原则》制定标准，心绞痛发作的次数（0～6分）、持续时间（0～6分）等4项进行评分。

1.4 统计学分析数据的统计学处理均用统计软件SPSS 17.0，计量资料采用均数±标准差（±s），组间比较采用t检验。计数资料采用例数和百分比比较，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义 。

2 结果

2.1 受试者血清NO、ET-1、MCP-1治疗前后的含量比较治疗前两组受试者血清NO水平检测结果差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组和养心氏片组患者血清NO水平都有所升高（P＜0.05），养心氏片组高于对照组（P＜0.05）；治疗前两组受试者血清ET-1、MCP-1水平检测结果差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清ET-1、MCP-1含量都下降（P＜0.05），养心氏片组低于对照组（P＜0.05）（表1）。

2.2 两组研究对象中医证候积分比较治疗前两组患者间的中医症候积分间无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，养心氏片组与对照组患者中医证候积分均下降（P＜0.05），养心氏片组和对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组研究对象治疗前后心绞痛的症状积分比较治疗前两组患者间的心绞痛症状积分组间无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，养心氏片组与对照组患者心绞痛的症状积分均下降（P＜0.01），两组在统计学上具有显著差异（P＜0.05）（表3）。

3 讨论

中医最早将冠心病不稳定心绞痛归属于“胸痹”“心痛、真心痛”范畴，始载于《黄帝内经》。认为气虚血瘀是胸痹的基本病机，贯穿于胸痹发生发展的全过程。为临床冠心病心绞痛的治疗提供新的思路和方法。

近些年来，研究发现血管内皮损伤是冠心病等多种疾病发生、发展的重要病理基础。炎症、缺血-再灌注、氧化应激素等对血管内皮功能的损伤都具有重要影响[10,11]。内皮能调节血管的正常的收缩和舒张，其中最重要的就是内皮素（ET），内皮素是由21个氨基酸组成的生物活性物质。有研究提示内皮素还有促分化、促细胞有丝分裂和类细胞生长因子的作用同时能诱导血管生成。内皮素分子通过内皮素受体（ETRs）发挥其生理和病理作用[12-14]。药理研究提示，参与心肌缺血冠心病、心绞痛、高血压等心脏疾病的内皮素及受体的表达水平均提高[15-17]，内皮素在心血管疾病发病机理中起着至关重要的作用。本研究中养心氏片组治疗前后、对照组治疗前后两组治疗后血清ET-1含量在统计学上具有显著差异（P＜0.01）。养心氏片组受试者血清ET-1优于对照组，效果显著（P＜0.01）。ET-1水平的下降在对于血管炎症有利，同时对于早期动脉粥样硬化有调节作用。

除了内皮素外，内皮因子NO在心血管领域的研究也有深入的研究，它作为血管舒张因子，有阻滞血小板聚集、白细胞黏附、血管平滑肌细胞增殖的作用，且对心血管系统的生理功能、病理性代偿、病理损伤、炎症反应过程均有影响[18]。本研究中，两组患者血清NO水平均有所升高且两组治疗后血清NO水平经t检验（P＜0.01），在统计学上具有显著差异，养心氏片组的患者血清NO水平上调情况显著优于对照组。一氧化氮是有双重性的，它的减少是血管内皮损伤的标志。在心肌缺血早期主要表现内皮依赖性舒血管作用，本研究的结果显示通过治疗两组的NO水平均有所升高，这对心肌缺血的损伤有保护作用。NO和ET是既相互联系又对立统一的一种存在，她们在身体内维持一定水平的动态平衡对于整个机体的平衡有着关键的作用[19]。

炎症反应在不稳定型心绞痛的形成过程中发挥着重要作用， MCP-1具有诱导斑块内细胞表达某些炎症因子的作用使原来稳定的斑块变成易损斑块并发生破裂和继发血栓形成。有研究表明，血清MCP-1水平水平明显升高将导致ACS且预后差[20,21]。本研究结果提示：经过基础西药治疗或者西药加服养心氏片治疗后，养心氏片组治疗前后、对照组治疗前后两组血清MCP-1均有下降，养心氏片组受试者血清MCP-1改善显著，优于对照组（P＜0.01）。作为炎症始动因子的血清MCP-1降低，对于阻止患者的炎症因子的释放，阻止内皮受损有积极的作用。最新慢病研究[22,23]分析提示，慢性的炎症与冠脉事件和卒中有关，调整炎症因子的治疗策略，有助于预防心血管疾病。李思铭等[24]研究从抑制炎症反应看中医药干预冠心病的新视角发现，很多单味中药研究具有抑制炎因子、改善心肌缺血、改善微循环等作用，现代的治疗过程中更应充分发挥中西医结合的优势，通过互补效应为治疗心血管疾病提供新的视角。

表1 受试者血清NO、ET-1、MCP-1治疗前后的含量（±s）（pg/ml）

表1 受试者血清NO、ET-1、MCP-1治疗前后的含量（±s）（pg/ml）

注：NO：一氧化氮；ET-1：内皮素-1； MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1；与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.01

表2 受试者中医证候积分比较（±s）

表2 受试者中医证候积分比较（±s）

组别 例数 治疗前 治疗后 P值治疗组 80 16.32±4.97 6.016±3.63 0.000对照组 80 16.48±4.75 9.43±4.00a 0.000 P值 - 0.281 0.0001 -

表3 受试者心绞痛症状积分比较[分，（±s）]

表3 受试者心绞痛症状积分比较[分，（±s）]

组别 例数 治疗前 治疗后 P值治疗组 80 15.18±5.745 7.48±4.379ab 0.000对照组 80 15.97±5.361 9.76±4.638a 0.000 P值 - 0.254 0.010 -

养心氏片是上药国风上市近30年的中成药，源于山东中医药大学周次清教授的临床经验方，含有13味中药，方中有人参、黄芪为君药，补益补气显著，具有益气活血、化瘀止痛的功效。近年来养心氏片的药学研究、药理研究、临床研究不断开展，高质量的临床研究、基础科学研究成果不断呈现，其临床价值、科技价值不断提升，为其在临床应用提供了大量的医学证据，在最新发布的《养心氏片治疗冠心病临床应用中国专家共识》中，养心氏片在改善血流动力学、保护心肌、调节代谢抗动脉粥样硬化等机理研究方面疗效显著[25]。丁彦春等[26,27]研究养心氏片在治疗冠心病不稳定型心绞痛患者时，能够改善不稳定型心绞痛患者的胸闷气短、焦虑抑郁的症状，改善患者体内促炎症的细胞因子水平，升高患者体内抗炎症因子的表达水平，从而改善患者的症状，延缓病情的发展，并且不良反应少，服用的方法也是方便安全，值得临床推广扩大应用。

本研究提示养心氏片能有效改善不稳定型心绞痛患者的心绞痛临床症状、中医证候积分且疗效显著，检验学结果显示能够有效的降低ET-1的含量，提高血清NO的含量，降低MCP-1水平，降低炎症因子表达、调整炎症因子状态，改善血管内皮功能，保护内皮细胞等，这可能是养心氏片治疗不稳定型心绞痛机制之一，而其他疗效机制还有待于其他大样本的进一步研究。通过本研究养心氏片可以推荐为中西医结合治疗不稳定型心绞痛的新方案，推荐为减轻患者临床症状改善预后的临床用药新选择。