绝经后女性性激素水平与非瓣膜病性心房颤动的相关性研究

马俊丽，米琴，任艳霞，李言鹏，魏涛涛，陈刚，车千秋，梁宇博，许广莉，郭雪娅

心房颤动简称房颤（AF）是指心房丧失正常的电活动，由大小、形态、快慢不等的f波代替p波，它是临床上最常见心房电活动障碍的心律失常。非瓣膜病性心房颤动简称非瓣膜病性房颤（NVAF），一般指不合并人工瓣膜或有血液动力学意义的瓣膜病性房颤，占房颤患者的绝大部分。高龄人群房颤患病率明显增高，且房颤可使中风、心力衰竭、急性心肌梗塞、外周血栓栓塞、痴呆及慢性肾功能不全等事件发生率增高[1]，已成为全世界关注的公共卫生问题。

目前，流行病学调查及临床病例对照研究均提示，房颤的发生、发展是多危险因素相互作用的结果。包括临床上可干预的危险因素如糖尿病、高血压、冠心病、高尿酸血症、肥胖和超重、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺疾病、甲状腺疾病、慢性肾病、耐力运动、吸烟和过度饮酒[2-4]等，也包括一些临床上无法干预的危险因素如年龄、性别、种族、家族史、基因异常以及左房内径增大、炎症反应、B型利钠肽[4]等。这些因素共同作用可导致心房离子通道异常、细胞外基质纤维化，促进折返形成，当心房的电冲动传到折返环处时就会诱发房颤。绝经后女性非瓣膜病性房颤的发病率较绝经前增高，这可能由于雌激素降低引起，但目前的研究存在争议。有研究认为，雌二醇替代治疗可以降低非瓣膜病性房颤的发生[5]；但也有一些研究认为，雌二醇替代治疗不能降低非瓣膜病性房颤的发病率[6]。因此，本文就绝经后女性性激素水平与非瓣膜病性颤动发生的关系进行研究，以期望为临床预防非瓣膜病性房颤提供一些客观的依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2016年10月至2018年10月就诊于兰州大学第二医院心内科住院的绝经后女性患者179例（年龄≥50岁）为研究对象，其中，107例为非瓣膜病性心房颤动的患者（房颤组，n=107），72例为无心房颤动的患者（对照组，n=72）。年龄≥75岁的绝经后女性患者中非瓣膜病性房颤患者有36例，非房颤患者15例；年龄≤74岁的绝经后女性患者中有非瓣膜病性房颤患者71例，非房颤患者57例。纳入标准：①年龄≥50岁的自然绝经女性；②既往或现有心电图资料（十二、十八导联或动态心电图）确诊为心房颤动；③心脏彩超排除瓣膜病性心脏病；④愿意参加此项研究患者。排除标准：①患有甲状腺疾病、恶性肿瘤、严重肝肾疾病、风湿免疫系统疾病的患者；②患有急性心肌梗死、感染性心内膜炎、先天性心脏病、心脏瓣膜病、心肌病的患者；③B型利钠肽＞100 pg/ml，左室射血分数≤50%；④不愿意参加此项研究的患者；⑤正在使用雌二醇药物代替治疗的患者；⑥生殖系统疾病的患者，如子宫卵巢切除术、先天性闭经的患者。该研究已经过医院伦理委员会批准通过，且所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 临床基线资料的收集收集并记录研究对象的基本信息，包括其年龄、身高、体重指数及既往有无高血压病、糖尿病、冠心病、心力衰竭等病史；血生化指标包括血浆同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素-C（Cys-C）、血糖（GLU）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）、血肌酐（CREA）、血尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）、雌二醇（E2）、睾酮（T）等水平。收集研究对象的心电图，心脏彩超结果如左房内径（LAD）、左室射血分数（LVEF）、左心室收缩期内径（LVDs）、左心室舒张期内径（LVDd）等。

1.3 统计学处理采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。计量资料采用均值±标准差（±s）表示，符合正态分布的两组间进行独立样本t检验，不符合正态则进行Mann-Whitney U检验，多组间均数比较采用单因素方差分析。采用单因素Logistics回归分析筛选危险因素，并通过多因素Logistic回归分析进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较房颤组和对照组在年龄、体质指数、糖尿病、高血压、冠心病史及胱抑素-C（Cys-C）、左心室收缩期内径（LVDs）、左心室舒张期内径（LVDd）、左室射血分数（LVEF）、雌二醇（E2）、睾酮（T）等方面相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；房颤组在左房内径、血尿酸、同型半胱氨酸、血尿素氮、血肌酐等方面较对照组高，其差异均有统计学意义（P＜0.05）；房颤组总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白-胆固醇较对照组低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表1。

2.2 绝经后女性非瓣膜病性房颤危险因素的Logistic回归分析为排除混杂因素对本研究的影响，我们对数据先做单因素分析，筛选出有统计学上意义的因数。将P＜0.10的关于非瓣膜病性房颤的危险因素纳入多因素分析，同时将影响房颤组的其他因素也纳入多因素，以随机血糖、雌二醇、睾酮、血尿素氮、血肌酐、左房内径、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白-胆固醇、同型半胱氨酸、血尿酸、作为自变量，房颤（0代表无房颤组，1代表有房颤组）作为因变量，对房颤组与对照组进行多元Logistic回归分析。结果分析显示：左房内径（OR=1.123，95%CI：1.013～1.245，P=0.027），血尿素氮（OR=2.083，95%CI：1.171～3.704，P=0.012）是绝经后女性房颤的独立危险因素，表2。

2.3 75岁以上研究对象一般临床资料分析考虑到房颤组与对照组间性激素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）有可能是年龄原因引起的，我们把研究对象细分为≤74岁和≥75岁的人群，分别记录两个年龄段研究对象的一般临床资料。统计学结果提示，在≤74岁的中老年人群中，两组在E2、T方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。在≥75岁的老年人群中，两组在年龄、高血压、糖尿病、冠心病、BMI、Hcy、UA、Cys-C、T等方面的差异无统计学意义（P＞0.05），在LAD、LDL-C、E2等方面具有统计学意义（P＜0.05），表3。进一步的单因素Logistic回归分析显示，LAD（OR=1.187，95%CI：1.049～1.344，P＜0.05），LDL-C（OR=0.310，95%CI：0.132～0.728，P＜0.05），E2（OR=1.116，95%CI：1.014～1.228，P＜0.05）是75岁以上女性非瓣膜病性房颤的危险因素，表4。

表1 临床基线资料的比较

表2 绝经后女性非瓣膜病性房颤危险因素的Logistic回归分析

表3 75岁以上两组一般临床资料分析

表4 75岁以上女性非瓣膜病性房颤危险因素的Logistic回归分析

3 讨论

房颤是老年人最易罹患的心律失常类型，随着老龄化到来，房颤患病率呈增加趋势。有研究表明，房颤患病率随年龄增加而上升且男性高于女性[7]，瑞士研究提示，＜80岁的人群男性房颤的患病率高于女性，≥80岁的人群女性房颤患病率高于男性[8]。Stefansdottir等[9]认为，绝经后女性房颤的发病率较绝经前明显增加，尤其是50岁以上的女性，且≥75岁老年女性人群患房颤的风险较≥50岁中老年女性人群增加了2倍，这表明绝经后雌激素水平降低与房颤的发生具有相关性。研究发现，心肌细胞表达雌激素和雄激素的受体，性激素可通过影响离子通道表达而影响房颤的发生[10,11]。Liang等[12]研究发现，雌激素可使心房内双孔钾离子通道（TASK-1）减少导致心房的动作电位（APD）延长并产生促心律失常的作用，这在患有KCNK3/TW-1缺失突变的单纯性房颤患者中得到了证明。雌激素还可通过增加L型钙离子通道[13]、钠钙交换（NCX）活性[14]和心肌兰尼碱受体2（RyR2）渗漏来增强房颤的触发活动，导致房颤的发生、发展与维持。本研究结果显示：≥75岁的女性老年房颤组E2水平明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），且进一步的Logistic回顾分析显示，E2水平升高是≥75岁老年女性房颤的危险因素。

有研究表明，人心外膜脂肪组织可通过分泌脂肪纤维因子诱导心肌纤维化[15,16]，绝经后女性性激素降低、心外膜脂肪组织增加，可以引起心肌慢性炎症、心房肌纤维化，导致房颤发生与发展[16-18]。本研究结果显示，房颤组LDL-C低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且进一步的多因素Logistic分析显示，在≥75岁的女性老年人群中低密度脂蛋白-胆固醇降低是绝经后女性房颤的危险因素。这与以往的研究相反，其原因可能是：本研究纳入的研究对象合并其它基础疾病，可能服用降脂类药物，影响低密度脂蛋白-胆固醇水平。

心房结构重构就是正常心肌细胞被纤维组织替代的过程[17]，左房内径（LAD）可反映心房的结构重构，房颤持续时间越长，左房内径增大越明显且心房重构越不可逆转。目前的研究显示，当发生心房颤动时，快速且不规则的心房电活动使心肌细胞内Ca2+超载并激活钙激活蛋白酶，活化的钙激活蛋白酶能够降解收缩蛋白，如肌钙蛋白T或I，导致心房收缩功能障碍和心房后负荷增加，左房内径也随之增大。增大的左房内径可导致心肌细胞肥大和心肌超微结构的改变，使心肌细胞的兴奋性、自律性异常增高，房颤的发生率也随之升高。同时，左房内径增大伴有心房组织的重构，重构的心房组织各向传导性不一，这有利于电冲动折返的形成，为房颤的维持提供了条件。本研究结果提示，房颤组左房内径明显高于对照组，具有统计学意义（P＜0.05），进一步多因素Logistic回归分析发现，左房内径增大是绝经后女性房颤的独立危险因素，这与既往研究结果相符合，表明心脏结构的改变在房颤的触发和发生发展中起着重要作用。因此，在房颤早期患者可以口服血管紧张素抑制剂来预防心房内径增大，继而改善心房重构，阻止房颤进展为永久性房颤。

慢性肾功能不全（CKD）可引起心房增大和纤维化，诱导房颤的发生。目前的研究没有直接的数据表明房颤与血尿素氮具有相关性，但大量的文献已经报道慢性肾功能不全与房颤的发生、发展、维持具有相关性。本研究结果显示，血尿素氮是非瓣膜病性房颤的独立危险因素，可能当慢性肾功能不全时，代谢产物在体内蓄积，通过炎症反应、氧化应激等多种机制及肾素-血管紧张素-醛固酮系统异常激活，最终导致房颤的发生发展。

综上所述，本研究通过分析绝经后女性性激素水平，发现雌二醇升高、低密度脂蛋白胆固醇降低、左房内径增大是75岁以上绝经后女性非瓣膜病性心房颤动发生的危险因素。因此，绝经后女性性激素替代治疗应当慎重，希望本研究能为房颤的临床治疗提供依据，但由于本研究纳入的样本量较少，存在一定的偏倚，还需要多中心的大型前瞻性研究去探索。