急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术后并发冠状动脉无复流的诊疗研究进展

赵 凯 刘现亮

滨州医学院烟台附属医院心内科，山东烟台 264100

急性心肌梗死（acute myocardial infarctione，AMI）是临床中常见的急症，自然病程下患者死亡率高、预后差，随着医疗水平的进步，目前已有多种对于AMI的急救方式，其中经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗AMI 的首选方法[1]。PCI 术后患者恢复快、预后多数较好，但是部分患者心外膜冠状动脉罪犯血管再通后，心肌组织仍旧无法恢复最佳灌注，这种在除外病变部位内膜撕裂或管壁夹层、血栓栓塞、急性支架内血栓形成以及血管痉挛等因素的罪犯血管支配区域的血流减少以及心肌灌注减少现象称之为冠状动脉无复流（coronary artery no-reflow，CNR）[2]。本文针对目前国内外无复流的诊断及治疗的研究进展进行综述如下。

1 诊断方式

1.1 侵入性方式

1.1.1 心肌梗死溶栓分级 心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分级为一项半定量指标。TIMI 0 级指闭塞血管远端无前向血流；TIMI 1 级指造影剂可以通过病变部位，但是不能充盈远端血管；TIMI 2 级指造影剂虽然可以充盈远端血管，但是与正常血管相比其充盈速度明显减慢；TIMI 3 级指前向血流不仅可以充盈远端血管而且快速而完全[3]。其中冠状动脉狭窄或闭塞病变经球囊扩张或支架植入后无夹层、血栓、痉挛和明显的残余狭窄，但血流却明显减慢至TIMI 0～1 级的现象，被定义为CNR[4]。

1.1.2 心肌溶栓治疗临床实验帧数 心肌溶栓治疗临床实验帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）与TIMI 分级相似，同样是对于心外膜血流的评估，主要通过帧数来对比，相较于TIMI 分级是一种更加量化的方式[5]。但值得注意的是，即使心外膜冠脉大血管血流评价为TIMI 3 级的情况下，超声及核素检查仍有16%～33%的患者存在无复流，这主要是由于TIMI 分级只能评价大血管血流而无法直接了解微循环的状况[6]。

1.1.3 心肌呈色分级 心肌呈色分级（myocardial blush grade，MBG）则是一种进一步了解微循环情况的侵入性诊断方式。与TIMI 分级相似，MBG 同样分为4 级，标号0～3 级，同样数值越大，表示灌注越充分。MBG 0级表示无心肌显影或造影剂密度显示；MBG 1 级表示有少量心肌显影或造影剂密度显示；MBG 2 级表示有中度心肌显影或造影剂密度显示，但是与相邻心肌相比灌注不及其显示情况，心肌部分灌注；MBG 3 级表示正常心肌显影或造影剂密度显示与相邻心肌的灌注情况相当，心肌完全再灌注，其中MBG 0～1 级被定义为CNR[7]。

除上述3 种主要方法外，冠状动脉内多普勒导丝用于测量冠状动脉血流速度和冠状动脉血流储备，能够评价微血管功能[8]，同时血管内超声等多种侵入性诊断方式都被证实对于CNR 的诊断有一定价值[9]。

1.2 非侵入性方式

部分非侵入性方式已被证明能够识别CNR。心电图（electrocardiogram，ECG）是PCI 术后一种简单经济的心肌灌注评价方式，在60 min 内，ST 段回落低于70%是心肌灌注障碍的表现。通过ST 段回落来判断心肌灌注情况具有高度特异性，但其敏感性较低[10]。相比之下，心脏核磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）则被认为是评估CNR 的最敏感和最具体的方法，钆对比增强可用于评估心脏微血管灌注情况，有研究通过CMR 观察到持续性微血管阻塞与不良左室重构之间有相关性[11]。与前述检查相比心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）有动态观察心肌微循环灌注的优势，其原理为在进行超声心动图检查时注射静脉回声造影剂作为血流示踪剂，在随后的5～6 个心动周期中，微泡在心肌中被显示，从而实现心肌血流成像，进而显示低灌注区[12]。

由于诊断方式的不同，在报道中CNR 的发生率也出现较大差异，在基于TIMI 分级、MBG 和ST 段改变的数据分析中，其发生率为1%～3%的低发生率；而MCE 和CMR 的评价无复流和微循环功能障碍的方法下，其发生率则变为较高的10%～30%[10]。

2 治疗

2.1 药物治疗

2.1.1 血管扩张剂 血管扩张剂在CNR 中有良好的效果，可以明显改善患者预后。①腺苷在治疗过程中发挥多种作用，可以减轻再灌注损伤，包括抑制中性粒细胞介导的血管损伤和保存微血管流量、恢复钙稳态、抑制氧化应激。此外，腺苷在血小板A2信息分类介导的血小板聚集衰减中起着重要作用，同时又有扩张冠状动脉的作用[13]。但有研究者发现，短期小剂量应用腺苷并不能得到预期的结果，只有通过长时间大剂量输注腺苷才能观察到保护作用[14]。②钙离子通道拮抗剂通过与各种电压门控（N 型、L 型和T 型）钙通道结合从而抑制钙进入细胞，进而导致内皮介导的血管平滑肌松弛，也通过负性肌力、负性频率和负性传导降低心肌需氧量。常被使用到的有维拉帕米、地尔硫卓以及尼卡地平等。一项关于维拉帕米及地尔硫卓对于无复流近期疗效的meta 分析[15]显示，冠脉内注射维拉帕米/地尔硫卓可显著降低冠脉内血栓发生率，但在另一项关于腺苷及维拉帕米在无复流中作用的研究[16]中，笔者指出并没有发现腺苷及维拉帕米可以降低无复流的发生率以及全因死亡率，但有证据表明不良事件明显增加。对于尼卡地平的研究相对较少，Huang 等[17]一项较早期的研究中提到冠脉内注射尼卡地平可以有效逆转无复流。③硝普钠可以通过内皮细胞产生一氧化氮，对冠脉平滑肌有直接的扩张作用。一项纳入7 项试验、涉及781 例患者的meta 分析[18]发现，冠脉内注射硝普钠可以显著降低PCI 术中CNR的发生率及主要不良心脏事件发生率。

2.1.2 钾离子通道开放剂 尼可地尔是通过冠状动脉平滑肌的鸟苷酸环化酶活化增加环鸟苷酸的产生量，从而引起冠状动脉扩张，其与其他的亚硝酸盐作用相似。尼可地尔可以显著改善心功能，增加冠脉血流量，缩小无复流面积和坏死面积[19]。但有研究指出，硝普钠的长期临床效果要优于尼可地尔，随访1年时，硝普钠组较尼可地尔组主要不良事件发生率更低，而就短期而言，尼可地尔低血压发生率却明显低于硝普钠[20]。

2.1.3 血小板血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 拮抗剂 血小板膜糖蛋白（glycoprotein，GP）在血小板活化中起到重要的作用，GPⅡb/Ⅲa 作为纤维蛋白原受体，介导了血小板聚集的最终过程，GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂就是通过阻断这一过程来实现抗血小板聚集作用。常见的血小板GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂有单克隆抗体、合成肽和肽衍生制剂3 种[21]。阿昔单抗为代表的单克隆抗体类GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂可在无复流发生后迅速恢复远端血流，对于无复流的治疗具有一定的作用，但相关报道并不充分，其有效性及安全性尚值得商榷[22]。肽衍生制剂在临床上应用较为广泛，其代表药物为替罗非班，一项纳入10 项研究、702 名患者的meta 分析[23]发现，替罗非班可以明显改善TIMI 分级，降低主要不良心血管事件发生率，与此同时，出血危险性有增加趋势，但差异无统计学意义（P＜0.05）。合成肽类的依替巴肽具有起效快、对血小板抑制充分及停药后迅速解离的特点，围手术期应用依替巴肽，可以降低围手术期的血小板聚集率，可以有效改善冠脉血流，提高心肌灌注水平，预防无复流的发生，同时不增加主要不良事件及大出血发生的风险[24]。但对于依替巴肽的应用及相关研究较少，未来仍需进一步研究。

2.1.4 他汀类药物 在冠心病的一级预防及二级预防中，他汀类药物已被证实有良好的疗效。他汀类药物现在已被作为一种对于预防CNR 有效的药物来研究。最初，它被认为是通过降脂、抗动脉粥样硬化、稳定斑块等来发挥预防及治疗CNR 的作用。现在研究发现辛伐他汀可以通过激活线粒体ATP 敏感性钾通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）通道来减轻缺血和减少CNR 的发生[25]。同时，在临床研究中研究者发现，大剂量使用他汀类药物后CNR 发生率明显低于常规剂量使用他汀类药物后的CNR 发生率[26]。

2.2 非药物治疗

2.2.1 斑块旋磨与抽吸装置 研究显示，人工抽吸装置应用于支架植入前进行血栓抽吸可以改善AMI 的再通率，从而预防CNR[27]。但是人工血栓抽吸装置存在吸力不足的缺点，对于高负荷血栓患者来说，治疗效果往往不够理想，临床上常用到的AngioJet 血栓抽吸导管可以通过血液流变学原理将血栓击碎然后抽出，被证实可有效降低PCI 术前的血栓负荷量，降低远端栓塞及CNR 发生率[28]。

2.2.2 远端保护装置 与前述装置相似，远端保护装置同样是减少冠脉远端微血栓来实现预防CNR。在相关研究中，放置远端保护装置对于CNR 的防治具有一定的效果，但其研究多与大隐静脉-冠状动脉旁路移植术相关，与PCI 相关的研究相对较少[29]。目前指南不建议在PCI 中常规使用远端保护装置[30]，对于其安全性及有效性仍需进一步研究。

2.2.3 近端保护装置 除远端保护装置之外，近端保护装置提供了另一种用于防治微血管栓塞的办法。近端保护装置可以在阻断近端血流的同时在远端进行各种碎片的清除。一项对于40 例患者使用近端保护装置（Proxis 栓子保护装置）安全性及可行性的研究[31]显示，其栓子清除成功率为95.0%，2 例（5.0%）患者发生主要不良心脏事件：1 例支架内晚期血栓形成导致死亡，1 例在部署Proxis 系统穿过病变前出现非Q 波梗死。但是近端保护装置相关研究的样本量较少，且该项装置相关研究也较少。该装置本身有明显局限性，即长时间阻断冠脉血流这本身可能就会导致CNR 的发生。

2.2.4 其他非药物治疗方式 除已介绍的三种方式之外，MGuard 支架、主动脉内球囊反搏（intra-aortic bal loon pump，IABP）、超声联合微泡治疗以及通过球囊反复充放气来使心肌适应缺血的机械缺血后处理等方法[32]，但就整体而言，非药物治疗的研究相对较少，多数治疗方式仅仅针对预防远端血栓，对于引起无复流的其他原因不能处理，而且其可行性及安全性都不能被完全证实，其作用相较于药物治疗而言效果较差。

3 小结

CNR 与梗死面积增大、左心室射血分数降低和心血管预后恶化明确相关。在PCI 治疗过程中，应考虑各种冠状动脉CNR 的预测因素，相比于治疗早期预防CNR 更加重要。尽管现在诸多研究对于CNR 的预防及治疗提出了很多有成效的方式，但目前对于此类患者如何管理仍然没有明确的指南，需要更多的研究来进一步探索。