经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的研究进展

王祥瑞 宁 波

重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400010

经内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）拥有创伤小、手术时间短、并发症相对较少、安全性高等优点，已经逐渐成为治疗一些胆胰疾病的首选方式。ERCP 相关的并发症一直以来是困扰临床医师的主要问题。ERCP 的常见并发症包括穿孔、出血和急性胰腺炎，其中最主要的是ERCP 术后胰腺炎（post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis，PEP）[1]。根据Cotton标准，PEP 是指ERCP 术后出现腹痛或原有腹痛加重，24 h 血淀粉酶升高超过正常上限的3 倍或更高，至少需要留观2 d[1]。PEP 通常是轻度或中度的，然而有些病例可能发展为严重的胰腺炎，导致患者的健康和生命受到严重伤害[1]。PEP 作为ERCP 最常见的不良事件，其发病率及死亡率不容小觑[1]。一些大型临床研究报告称，PEP 的发生率为3%～5%[2-3]。最近一项由21 项前瞻性研究组成的荟萃分析[4]发现，PEP 的发生率约为3.5%；然而，由于选择的患者样本不同，PEP的发生率从1%到近16%不等[3-5]。根据欧洲胃肠道内镜学会（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）[6]和美国胃肠道内镜检查学会（American Society for Gastrointestinal Endoscopy，ASGE）[7]的指南，胰腺炎病史、疑似Oddi 括约肌功能障碍、女性和年轻人是PEP 的“患者相关危险因素”。另一方面，困难插管、胰管显影和括约肌预切开术是“与手术相关的危险因素”[8-9]。目前PEP 的危险因素众多，且缺乏标准、有效的预防措施来降低其发生率。本研究就近年来PEP 的危险因素及预防措施的研究进展作一综述，旨在进一步提高ERCP 的诊治水平和安全性。

1 PEP 的发病机制

多个因素诱导了胰腺的炎症反应，已有的研究发现，上述所提出困难插管、胰管显影和括约肌预切开术等危险因素可以独立地或联合地诱发PEP，在胰管内进行器械操作所造成的机械损伤和注射造影剂产生的静水压造成的损伤是最重要的两个因素[10]。在ERCP 术中，胰腺暴露于各种形式的创伤下：机械的、化学的、静水压的、热能的，甚至是过敏性的[11]。当选择性胆管插管有困难时，手术医生通常需要在十二指肠乳头周围进行长时间的操作，也常常不慎插入胰管或多次误向胰管注射造影剂[12-13]，这可能导致胰管的机械损伤。在胆道或胰腺的括约肌切开术、经内镜乳头切除术或Vater 壶腹部的肿瘤性病变消融术中使用的电流可能导致热损伤。机械损伤或热损伤导致十二指肠乳头水肿，阻碍了胰腺分泌物的流出，导致胰腺炎。造影剂产生的化学损伤也可能导致PEP[14-15]，不过证实这一观点的数据仍然存在争议。George 等[14]的一项研究表明，低渗透压和高渗透压造影剂之间的PEP 发生率没有显著差异。向胰管内注入过多的造影剂或通过测压导管注入盐水造成的静水压损伤可能是PEP 的一个重要原因[15]。将异物引入胰管会导致管腔内蛋白分解酶的激活，出现酶促反应，从而导致损伤。此外，反流学说认为ERCP 操作将肠道内的酶引入胰管，从而造成损伤[16]。细菌易位和随后的炎症级联放大效应也被认为参与了PEP 的发病机制[17]。这些潜在的机制可能独立或协同作用，导致一连串的事件，激活蛋白水解酶、促进胰腺的自我消化并损害腺泡的分泌，随后出现胰腺炎的临床表现[18-20]。因此，大多数的预防治疗措施都旨在中断这种级联放大效应。

2 PEP 的临床表现与治疗

2.1 PEP 的临床表现

PEP 的临床表现与其他原因引起的急性胰腺炎患者的表现相同，包括上腹或右上腹疼痛、腹部压痛以及淀粉酶和脂肪酶明显升高。根据美国胃肠病学协会[21]和美国胃肠病学学会[22]，PEP 可分为轻度、中度和重度。轻度：检查后24 h 内淀粉酶水平，保持在参考值的3 倍以上，有必要住院治疗；中度：需要住院治疗4～10 d；重度：需要住院治疗超过10 d 或需要侵入性治疗干预。大多数PEP 患者有急性发作的剧烈和持续的上腹疼痛；大约50%的患者疼痛会放射到背部；大约90%的患者会出现恶心和呕吐，可持续数小时[23]。重度PEP 患者可能因继发于胰腺炎的膈肌炎症、胸腔积液或急性呼吸窘迫综合征而出现呼吸困难，5%～10%的重度PEP 患者可能出现无痛性疾病和不明原因的低血压[24]。大多数需要住院治疗的PEP 患者被归类为轻度。在严重的情况下，可能需要住进重症监护室[21-22]。

2.2 PEP 的监测及治疗

2.2.1 监测 患者的情况可能在未来24 h 内恶化，建议至少监测48 h，包括生命体征、尿量、电解质和血糖[26]。

2.2.2 控制疼痛 不控制疼痛会导致血流动力学不稳定。阿片类药物如吗啡的使用仍存在很多争议，已经证明吗啡会导致Oddi 括约肌压力增加，但没有临床数据表明，它可以进一步导致胰腺炎的恶化[25]，应特别注意脱水或容量不足的患者，因为低血容量和血液浓缩可引发缺血性疼痛，也会加重乳酸酸中毒。

2.2.3 液体补充 补液是治疗PEP 患者的主要措施之一。在没有限制的情况下，建议使用晶体液，主要是乳酸林格液，通常用量为5～10 ml/（kg·h）。对于血流动力学不稳定的重症患者，建议在30 min 内使用20 ml/（kg·h），然后在接下来的8～12 h 内使用3 ml/（kg·h）[26-27]。

2.2.4 抗生素 无论疾病的类型或严重程度如何，都不建议对PEP 患者使用预防性抗生素。只有大约20%的患者发生其他部位感染时，才建议使用抗生素[26，28]。

2.2.5 营养 建议所有PEP 患者禁食，开放饮食的时间取决于胰腺炎的严重程度[29]。

3 PEP 发病的危险因素

一些研究已经确定了增加PEP 风险的因素，这些因素可以分为与患者和手术相关的因素。

3.1 与患者相关的因素

最常见的因素是女性、胆红素正常水平者、年轻人、复发性胰腺炎病史和疑似Oddi 括约肌功能障碍的患者[7]。这些风险因素似乎有协同作用，Freeman 等[30]的研究就证明了这一点，他们发现临床怀疑Oddi 括约肌功能障碍、胆红素水平正常、插管困难的年轻女性发生PEP 的风险超过40%。这一特殊的患者亚群（疑似Oddi 括约肌功能障碍的女性）不仅患PEP 的风险增加，而且似乎容易发展为更严重的PEP，研究发现其死亡率也更高[30-32]。ASGE 实践标准委员会发布的一项研究中指出，有慢性胰腺炎病史的患者对PEP 有保护作用[7]。Iorgulescu 等[33]认为慢性胰腺炎是PEP 的保护因素，可能与胰腺分泌功能减退相关。无论是否与ERCP 相关的既往急性胰腺炎病史均是PEP 的危险因素[34]。此外，还有研究报道，酗酒和长期抽烟是PEP 的危险因素[35]。

3.2 手术相关的因素

与手术有关的因素，是文献中研究和讨论最多的。用于困难ERCP 中的括约肌预切开术、插管时间和次数、创伤、以及由于反复多次尝试导致的十二指肠乳头水肿是PEP 的独立因素[36]。一项纳入28 个随机对照试验的荟萃分析[37]结果显示，四个与内窥镜相关的危险因素被证实：困难插管、内窥镜下括约肌切开术、预切括约肌切开术、主胰管显影。在一项包括25 项随机对照试验（随机对照试验）的系统回顾和荟萃分析[38]中，评估了接受括约肌切开术的患者、未接受括约肌切开术而是接受了十二指肠乳头球囊扩张术的患者和同时接受这两种手术的患者的PEP 发生率，结论是PEP 的发生率在各组之间相似。Mouri 等[39]于2016年发表的一篇随机对照试验中，指出内镜下鼻胰管引流术（endoscopic naso-pancreatic drainage，ENPD）导管的放置与PEP 等并发症有关，探讨直径较小的ENPD 导管是否能减少并发症的发生，结果显示，4Fr 组的PEP 发生率明显低于5Fr 组，差异有统计学意义（P＜0.05），由此可见，使用较粗直径的ENPD 导管可能是PEP 的危险因素之一。Kang 等[40]的一项研究表明，对于中度至重度PEP，疑似Oddis 括约肌功能障碍、存在肝门部胆管狭窄、以及更多插管尝试是三个独立危险因素，相当数量的高危患者即使接受了ERCP 后的直肠吲哚美辛也可能发生PEP。此外，内窥镜医生的手术量和培训水平也被认为是PEP 的独立危险因素。Loperfido 等[41]的一项研究表明，低手术量被认为是治疗性ERCP 总体主要不良事件的独立危险因素，这支持了在转诊中心集中进行ERCP 以限制潜在不良事件的政策。然而，其他多中心研究没有证实这一趋势，人们认为这是由于低手术量的内窥镜医生倾向于进行低风险的手术[30-31，42]。还有几个因素被认为可能是PEP 的危险因素，但尚未被普遍接受为PEP 的独立危险因素，包括自膨式金属支架放置[43]、导丝通过胰腺深部[44]和导管内乳头状黏液瘤[37]。有研究表明，内窥镜医生的经验、研究员在场和多人操作是PEP 的独立危险因素[45-46]。

4 PEP 的预防措施

需要采取一些措施来减少PEP 的发生率[10]。包括：①充分培训内窥镜医生和助手，积累丰富的经验；②使用导丝辅助技术进行胆道插管；③尽量减少插管次数；④对高危患者预防性放置胰腺支架；⑤对需要胰腺导丝协助进行胆道插管的患者放置预防性胰腺支架（双导丝技术）；⑥如果不需要评估胰管情况，则进行选择性胆管插管；⑦必要时尽量减少注入胰管的造影剂量；⑧在括约肌切开术中小心使用切开电流，尽量避免电灼伤；⑨高危患者应在专业的医疗机构进行ERCP；⑩使用二氧化碳进行胃肠内充气，可使术后可能被误认为胰腺炎的腹痛的发生率降低。

4.1 内镜预防

4.1.1 内镜技术 内镜技术是影响PEP 发生率的一个重要因素。对于PEP 高风险的患者，应在亲水性涂层导丝的引导下进行插管，在括约肌切开术中谨慎使用电刀技术，并放置预防性的胰腺支架[51]。

4.1.2 插管技术 正如ESGE 和ASGE 所建议的那样[48-51]，应用各种工具，如导丝，可以降低PEP 的风险。一项只纳入了随机试验的系统综述[52]，对总共3450 例患者进行了评估，表明由导丝引导的插管技术优于造影剂辅助的插管技术。导丝引导技术的插管率更高，而且PEP 的风险减半。在一项多中心随机对照试验[53]中，包括274 例接受ERCP 的十二指肠小乳头患者，均使用了导丝引导插管，其中导丝不慎插入了主胰管，后患者被随机安排接受双导丝技术或使用单导丝进行新的插管尝试，与新的单导丝插管尝试相比，改用双导丝技术并不有利于选择性的胆管插管，也没有降低PEP 的发生率，然而，双导丝插管对恶性胆管狭窄的患者更有效。

4.1.3 电灼伤 在最近的一项系统回顾[54]中，评估了纳入1791 例患者的11 项随机研究，发现与内镜切除电流模式（endocut）和混合电流模式相比，用纯切电流模式（pure cut）进行括约肌切开术导致轻度出血的发生率更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。然而，这种模式可能有较低的胰腺炎发生率。与双极模式相比，单极模式引起的胰腺炎发生率更高。Maharshi 等[55]于2021年发表的一篇随机对照试验中，303 例患者被随机分配A 组（在2 次胆管插管失败后行针刀括约肌切开术预处理）和B 组（直接行针刀括约肌切开预处理），所有手术均由经验丰富的内窥镜医师完成，拟评估初级预处理的安全性和有效性。结果提示，B 组患者的PEP发生率低于A 组患者PEP 的发生率，差异有统计学意义（P＜0.05），B 组患者的胆管插管时间短于A 组患者的胆管插管时间，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组的总插管成功率相似。由此得出结论，由专家进行初步的针刀括约肌预切开术，可降低PEP 的风险，内窥镜医生应避免重复插管尝试，因为这可能会诱发PEP。这一研究[55]有希望消除目前对初级预处理括约肌切开术的偏见，并鼓励专家做更多的初级预处理以减少PEP 的风险，值得指出的一点是，预处理括约肌切开术只有在专家手中才是安全和有效的。

4.1.4 胰腺支架 胰腺支架置入可作为PEP 的预防措施，主要应用在高危患者当中。建议对于接受胰腺括约肌切开术、怀疑Oddi 括约肌功能障碍和接受括约肌预切开术的患者预防性放置胰管支架[10]。其机制可能与降低了胰管内压力有关。该手术必须在PEP 开始后8～20 h 进行[56-58]。胰腺支架应该小于5 cm，塑料材质，并且远端没有凸缘[9]。无凸缘的支架可能自发移位到胃肠道，95%的患者在10 d 内出现移位[51]。如果X 线片显示支架持续存在1 周，应进行内镜检查以取出支架[51]。

4.2 药物预防

4.2.1 静脉补液 ASGE 指南建议使用乳酸林格氏液进行围手术期静脉水化来降低PEP 的风险[7]。在一项纳入了150 例患者的随机对照试验[36]中，与标准疗法相比，接受积极的静脉水化治疗的患者的PEP 发生率较低[59]。对于有直肠非甾体抗炎药禁忌证的患者，如果没有液体过量的风险，也没有放置胰腺支架，建议采用乳酸林格液积极水化，ERCP 期间3 ml/（kg·h），ERCP 后8 h 内3 ml/（kg·h）。

4.2.2 经直肠给非甾体抗炎药 ASGE 和ESGE 建议使用非甾体抗炎药以降低PEP 的发生率和严重程度（例如，在进行ERCP 之前或之后，立即直肠注射100 mg吲哚美辛或双氯芬酸）[6-7]。一项系统回顾与荟萃分析纳入了21 项随机对照试验[60]，共6854 例患者，发现对所有患者直肠注射非甾体抗炎药可充分降低PEP的发生率，在这种情况下，双氯芬酸和吲哚美辛都被认为是有效的。直肠给非甾体抗炎药也与胰管支架植入术进行了间接比较，一项荟萃分析[61]显示，直肠非甾体抗炎药在预防PEP 方面优于胰管支架植入术。

4.2.3 非直肠途径给非甾体抗炎药 在目前的文献中，没有数据支持预防性使用任何非直肠途径的非甾体抗炎药或与其他药物联合使用可降低PEP 的发生率。在一项有430 例患者参加的多中心研究[62]中，ERCP前后口服双氯芬酸（50 mg）与安慰剂相比没有益处。

4.2.4 局部用肾上腺素 一篇荟萃分析[63]纳入了6 项随机研究和2 项观察性研究，共4123 例患者，发现局部用肾上腺素与经直肠给吲哚美辛联合使用对预防PEP 的发生没有任何额外优势。然而，与安慰剂组相比，单独使用局部肾上腺素与较低的PEP 风险有关，如果没有吲哚美辛或患者有任何非甾体抗炎药禁忌证，可以考虑使用局部肾上腺素。

4.2.5 硝酸盐 一项研究将硝酸甘油与安慰剂进行对比，结果发现，硝酸甘油干预组显示PEP 的发生率降低了10%[64]。这些数据表明，硝酸盐与直肠非甾体抗炎药联合使用，可能比单独使用非甾体抗炎药带来更多益处[65-66]。在一项纳入了886 例ERCP 患者的随机试验[66]中，接受双氯芬酸栓剂和舌下含服二硝酸异山梨酯治疗的患者发生PEP 的风险低于与单独接受双氯芬酸栓剂的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

4.2.6 胰腺外分泌抑制剂 生长抑素会导致基础胰腺外分泌以及受到刺激时的胰腺外分泌减少。一项包括9 项研究的荟萃分析认为，短期（＜6 h）或长期（≥12 h）给药时，生长抑素对预防PEP 无效[67]。另一项荟萃分析[68]纳入了11 项随机对照试验，共2869 例患者，发现短期输注生长抑素没有益处，但在单次注射或长期输注时显示有益处。两项系统综述和荟萃分析表明，奥曲肽对于预防PEP 没有益处[69-70]。

4.2.7 蛋白酶抑制剂 被研究最多的蛋白酶抑制剂包括甲磺酸加贝酯、甲磺酸萘莫司他和乌司他汀。由于蛋白水解酶的激活可以促成PEP，所以蛋白酶抑制剂也被研究用于预防PEP。一项纳入了18 项研究、4966例患者的荟萃分析[71]表明，使用蛋白酶抑制剂有一些益处。一篇纳入了5 项研究的荟萃分析[67]表明，甲磺酸加贝酯对降低PEP 发病率和ERCP 术后疼痛无效。一项纳入了7 项随机对照试验、2956 例患者的荟萃分析[72]表明，与对照组的患者相比，PEP 的发生率降低了53%。另一项纳入了26 项研究的荟萃分析[71]表明，与甲磺酸加贝酯和乌司他汀不同，甲磺酸萘莫司特和非甾体抗炎药与PEP 的风险降低有关。一项纳入了7项随机对照试验的系统综述与荟萃分析[73]，比较了乌司他汀组与安慰剂组的PEP 的发生率，显示接受乌司他汀的患者发生PEP 的风险降低。

5 小结

综上所述，各种引起胰腺组织受损、胰液引流障碍的因素都可能引发PEP，PEP 虽然是不可能完全避免的，但若提高对PEP 危险因素的认识，针对危险因素采取预防措施，PEP 的发生率是可以降低的。虽然行括约肌预切开术被普遍认为是PEP 的危险因素之一[6]，但在困难插管发生前由专家评估后进行的针刀括约肌预切开术，可降低PEP 的风险，这将鼓励手术医生进行更多的预切开尝试。目前经直肠给非甾体抗炎药及放置胰管支架等预防PEP 的疗效已明确[6]，医生的操作经验和技术水平也不容忽视，要采取尽量避开胰腺操作、减少胰腺分泌、充分引流胰液等措施预防PEP。