消化道第三空间的诊治进展

2021-01-04陈思玮厉英超

中国医药导报 2021年5期

陈思玮厉英超

西安交通大学第一附属医院消化内科，陕西西安 710061

消化道第三空间最早是由日本学者Inoue 提出[1]。如果消化道管腔内空间被称为第一空间，腹膜腔为第二空间，则消化道管壁内空间即为第三空间，其必须通过解剖和剥离黏膜层和固有肌层之间的组织层来暴露，进而内窥镜才能进入。间质组织主要存在于消化道等受挤压与拉伸交替作用器官的第三空间内，是由胶原网络、成纤维细胞样细胞及间质液构成[2]。共聚焦激光显微内镜及胆管内超声（IDUS）均证实了消化道第三空间内间质组织的存在[2-3]。

消化道第三空间在许多疾病发生发展中具有重要作用，如间质瘤成瘤[4]、组织水肿与纤维化[2]及肿瘤的扩散、转移和复发[2,5]等。因此第三空间具有重要的诊疗价值。第三空间相关的诊疗技术是在内镜的基础上实施，具有微创和精确等优点[6]。本文将对第三空间相关的诊断与治疗进展做一简要概述。

1 第三空间在疾病诊断中的价值

1.1 胃肠道黏膜下病变活检

消化道病变活检最早是常规的简单活检，若病变层次深，则检出率低，后来发展为大块活检技术，此方法虽使检出率提高，但是出血风险较前增加。Manolakis 等[6]采用了一种新方法，该方法是建立一个短的黏膜下隧道，在内镜可视化下进行黏膜下肿瘤活检。该技术能准确识别病变来源，因其能看到病变周围的血管情况，故而能更好地管理出血，若发生出血，则进行内镜下止血，使出血风险大大降低[6]。

1.2 间质液检测

通常所描述的黏膜下层的致密结缔组织是由于组织切除和固定过程中间质液丢失，进而导致原本分离的胶原束塌陷和黏附的一种假象。事实上，黏膜下层并非致密的结缔组织，而是有害物质、促纤维化信号分子和肿瘤细胞的运输管道[2]，这增加了直接对间质液采样作为诊断工具的可能性。例如：肿瘤细胞利用这些分子导管能够侵袭、迁移和扩散，若癌前分子（pro-cancerous molecules）和侵袭性肿瘤细胞进入间质组织，通过间质液在胃肠道黏膜下通道的运输和分布，进而促进癌症的进展和转移。与正常组织间液比较，肿瘤周围间质组织是由高水平的肿瘤细胞、肿瘤特异性标志物和肿瘤相关物质组成，其内含有大量的肿瘤源性外泌体（tumor-derived exosomes，TEXs），其特异性蛋白成为肿瘤监测和诊断的新的生物标志物。检测肿瘤周围间质液中TEXs 的数量和类型有助于早期癌症检测、诊断和判断预后。分离间质液的常用方法有：胶囊植入、针芯技术、微透析、玻璃毛细管和毛细管超滤。除此之外，还可对切除的组织标本进行组织离心和组织洗脱来分离间质液[7]。

2 第三空间在疾病治疗中的价值

2.1 第三空间的内镜手术

近年来消化道内镜技术已经从消化道第一空间向第三空间转移。Parikh 等[8]对黏膜下隧道技术在实验动物（猪）体内的初步描述和应用，以及Inoue 等[1]开展了第1 例人体的经口内镜下肌层切开术（per-oral endoscopic myotomy，POEM）治疗贲门失弛缓症开创了“第三空间内镜”（third-space gastrointestinal endoscopy，TSGIE）的新领域。

这些内镜技术大体步骤基本相同，内镜可通过口、肛门或胃肠造瘘口进入胃肠道内，通过注射液体形成黏膜下液体垫，解剖及剥离黏膜下组织，进而暴露出第三空间，在此基础上进行一系列的操作[9-12]。

内镜下黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）[13]，是指于病灶的黏膜下注射形成液体垫后切取大块黏膜组织的方法。内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）[14-15]是在EMR 基础上发展而来，是指在黏膜下注射后对病变进行黏膜下剥离的内镜微创技术。POEM 是一种通过隧道内镜技术进行肌切开的内镜微创技术，目前是贲门失弛缓的常用方法。与传统腹腔镜Heller 手术比较，POEM 在获得相同疗效时，具有微创、并发症少、费用少等优势[16-17]。但POEM 后常常发生胃底食管反流，因此在此基础上发展出了POEM+F 术[11]，通过穿过POEM 建立起来的黏膜下隧道进入腹腔，随后进行胃底折叠术，缓解POEM 引起的胃食管反流。G-POEM 用于治疗胃轻瘫。Zenker 憩室是一种少见的憩室，Z-POEM 术逐渐取代了外科手术，进行微创治疗，这项技术已在国际期刊中报道[18]。受到POEM 启发，Bapaye 等[10]开展了经肛门内镜下肌切开术（per-rectal endoscopic myotomy，PREM）用于治疗短节先天性巨结肠病。Xu 等[19]受POEM 启发，发明了一种新技术-黏膜下隧道内内镜切除术（submucosal tunneling endoscopic resection，STER），可用于胃固有层及黏膜下层瘤体切除，其手术时间短、出血少、恢复快[20]。此外，Hu 等[21]证明了STER 技术在结肠中的可行性。在12 例直肠黏膜下肿瘤的患者中，肿瘤最大直径为3 cm，均进行了整体切除，在所有病例的随访中均未报告严重不良事件的发生及肿瘤复发。

2.2 第三空间的内外科联合手术

日本学者提出腹腔镜内镜联合手术（laparoscopic endoscopic cooperative surgery，LECS）[22]，不是传统的双镜联合，它是ESD 技术与腹腔镜技术的联合，是内科医生与外科医生分别在消化道的黏膜面与浆膜面的联合操作[22]。以往胃间质瘤一般采用传统的楔形切除，而LECS 是内镜在间质瘤周围进行标记，在内镜下解剖与剥离瘤体周围黏膜层与黏膜下层，暴露第三空间，引导腹腔镜从浆膜面进行切除，从而将瘤体完整剥离，尽可能地保留更多正常胃组织。但经典的LECS 存在腹腔与胃腔的开放，仅适用于无黏膜破损的黏膜下肿瘤。在经典的LECS 基础上进行改良，发展出了反转LECS、非开放式胃壁反转切除术（non-exposed endoscopic wall-inversion surgery，NEWS）及非暴露技术腹腔镜-内镜联合入路肿瘤切除术（combination of laparoscopic and endoscopic approaches to neoplasia with a non-exposure technique，CLEAN-NET）等手术方式。改良后的手术可以防止手术中胃液外溢所致的腹腔转移及感染，适用范围更广，适用于消化道早癌及有黏膜破损的黏膜下肿瘤的治疗[22-23]。日本LECS 学会已将LECS 作为胃黏膜下肿瘤的标准治疗[24]。

笔者所在研究团队，对于经典的LECS 进一步进行了改良，在此基础上提出第三空间-机器人内镜联合手术（thirdspacerobotandendoscopiccooperativesurgery，TS-RECS）[25]，开展了1 项胃间质瘤相关前瞻性研究。该手术在内镜下标记及注射黏膜下液体垫，暴露出第三空间，使胃间质瘤与黏膜层分开，随后达芬奇机器人经浆膜层入路，解剖及分离第三空间内肿瘤周围组织，将肿瘤完整从胃壁剥离，从而保持了黏膜的完整性。研究显示TS-RECS 具有出血量少、术后恢复快、手术时间短的优势。该手术保留了黏膜的完整性，降低了腹腔内感染及肿瘤转移的风险，并最大限度地减少了术后胃变形，保留了胃功能的完整性。初步研究数据提示TS-RECS 是治疗直径>2 cm 的胃间质瘤的一种新的治疗选择。

2.3 第三空间的微装置

胃轻瘫及胃食管反流是最常见的消化道动力障碍疾病。既往研究显示[26]，电刺激可用于治疗胃轻瘫及胃食管反流，但这些设备体积大，需要皮下埋置并带有导线，使患者舒适度大大减低。澳洲查尔斯大学研究团队发明了一种可直接埋置于胃肠道黏膜下层的无线充电通讯电刺激设备[27]。以猪作为实验动物，运用黏膜下隧道技术，解剖与暴露第三空间，并将该微装置置入，用于治疗胃食管反流及胃轻瘫。目前这些装置只是按照一定脉冲发送电信号，无反馈调节机制，未来对于治疗胃食管反流的装置可引入pH 监测器，根据pH 结果实时控制电刺激的释放，进行更准确地调控[27-28]。

2.4 第三空间的药物泵

药物的局部释放可提高药物的精准作用及延长药物的作用时间，有关第三空间药物泵的研究近期已经开展[29]。流体动力驱动的药物释放装置是一种新型的黏膜下药物泵，以高流体动力渗透的中空纤维作为载药材料，其流体动力渗透性远高于周围组织。与传统的药物泵比较，其释放药物的驱动力高，药物释放速率快，局部药物浓度高。当在淋巴管附近的间质组织植入这种药物输送装置时，间质液穿透药物输送装置并可从中流出，可以使药物更快地作用于相应引流的淋巴结及病变周围。该药物泵的优势为淋巴靶向性，在肿瘤治疗及预防肿瘤转移中具有潜在价值[29]。