对儿童视神经炎病因的再认识

韦企平，孙艳红

视神经炎(optic neuritis，ON)是临床上最常见的可导致视力严重受损的视神经疾病，发生在儿童者并不少见。西方文献报告儿童视神经炎(pediatric optic neuritis,PON)的发病率每年1～5/10 万人[1]。儿童脱髓鞘综合征在加拿大发病率约为每年0.9/10万人次，而这些脱髓鞘综合征中PON 约占1/4[2]。1959 年，Hierons 等[3]首次将PON 描述为具有相对独特症状和体征的疾病，指出PON 男性居多，常在前驱性疾病(多为病毒感染)后发病，多为双眼视力无痛性明显下降。眼底常见双眼视乳头炎，但很少发展到多发性硬化症 (multiple sclerosis,MS)。通常PON 双眼发病(同时或先后罹患)32%～50%，眼底常见视盘水肿(50%～74%)，但眼眶或眼部疼痛较少见(43%～49%)。发病后视力下降更严重，超过50%的儿童ON 视力＜0.1，但视力恢复较好。发病1 年后，71%～81%的儿童视力可以恢复到1.0，而成人仅50%的患者视力恢复到1.0。

ON 是涵盖视神经的各种感染性、脱髓鞘性或炎性病因的统称，作为欧美国家研究最常见的特发性脱髓鞘视神经炎 (idiopathic demyelinating optic neuritis,IDON)，国内临床所见儿童期发病的并不少见。杨超等[4]报道17 家医院共同参与收集的275 例(414 只眼)2～15 岁PON 的临床研究，其中216 例(78.5%)患者符合特发性ON 诊断标准，单眼发病者136 例(49.5%)。临床发现，许多初诊的PON 均可能以视觉障碍为首发唯一症状的单相发病或表现为复发的孤立性ON。这些ON 在排除感染或感染相关病源及其他病因后，其可能潜在的中枢神经系统(central nervous system，CNS) 脱髓鞘疾病多以亚临床或隐匿的症状“沉默”，在接诊医师短期内难以解开其病因“谜团”之前，大多约定俗成的称其为IDON 或特发性ON。然而，这些IDON 中出现的视觉障碍，部分是CNS 脱髓鞘疾病的首发表现或在随后的病变发展中出现CNS 其他脱髓鞘疾病。这正是当前需引起眼科临床关注和加强认识的热门话题。

1 儿童视神经炎和中枢神经系统脱髓鞘疾病

1.1 多发性硬化相关性ON

MS 多见于欧美国家，好发于青壮年女性。首诊于眼科的患者多因视力下降，偶尔伴有复视等。在病程发展中可能出现肢体感觉或运动障碍、共济失调等。MS 的诊断多以客观病史和临床体征为基本依据，但就诊于眼科的儿童MS-ON 可仅以ON 为首发或唯一症状，表现为“单病程的可疑潜在炎症脱髓鞘疾病”，即Miller 等所称的临床孤立综合征(clinically isolated syndrome，CIS)，其中部分CIS 最终将转化为MS[5]。Miller 等[6]曾总结了高度提示将转化为MS的视神经、脑干、脊髓和脑部CIS 的临床特点，据此有助于更早期诊断MS。国际儿童MS 研究小组(international children’s MS research group，IPMSSG)发表的儿童MS 诊断标准[7]对儿童MS 的诊断有很高的敏感性(80%)和特异性(100%)。眼科医师在接诊PON 中怀疑MS 时应全面了解病史和发病过程，结合视觉电生理(Visual electrophysiology,VEP)和核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)寻找病变的时间多发性和空间多发性，以便发现亚临床的隐匿病灶。尤其是年龄超过12 岁的孤立性PON 可参考McDonald 的诊断标准[6]进行排查或转神经内科明确诊断。若不符合MS 诊断,但MRI 脑白质有典型的MS 病理损害和/或脑脊液有特异性寡克隆带(oligoclonal bands，OCBs)证据，通常诊断临床孤立综合征或MS-ON，应注意定期随诊。

1.2 视神经脊髓炎谱系疾病

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是选择性累及视神经和脊髓，以体液免疫介导为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘病，在亚洲国家更多见，具有临床反复发作及发作后残疾叠加的特点。既往MS和NMO 的鉴别主要依据临床并借助MRI 等影像学特点。2004 年，Lennon 等[8]报告水通道蛋白4 抗体(aquaporin 4 antibody，AQP4-Ab) 是NMO 特有的生物免疫标志物，在鉴别MS 和NMO 时具有很高的特异性，而经典MS 和其他系统性自身免疫疾病患者血清中通常检测不到AQP4-Ab。这一生物学标志物的发现，进一步认识到AQP4 抗体阳性的NMO 是一种与MS 不同的独立疾病。此后国际视神经脊髓炎诊断小组(IPND)取消了NMO 的单独定义，将NMO整合入视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)范畴中[9]，并认为长期误称的 “亚洲视神经脊髓型MS” 实际就是NMOSD。NMOSD 是指发病机制与NMO 相似，血清中AQP4-Ab 阳性，但临床表现和MRI 病灶不完全符合NMO的一组疾病。其诊断标准为：(1)对AQP4-Ab 阳性患者，诊断条件中仅要求有6 个核心临床症状(包括视神经炎、脊髓炎、延髓最后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征及大脑综合征)中的1 个即可以确诊。若该核心症状仅是ON,不论单相发病或是复发性的，均可以诊断NMOSD 或NMOSD-ON。(2)若AQP4-Ab 阴性或未检测血清的患者，诊断条件则更严格，需要具备至少2 个核心临床症状，且其中一个必须是ON、脊髓炎或延髓最后区综合征三个特异性最高的核心临床表现之一。值得提出的是，除早年血清检测发现的AQP4-Ab 外，又在不同ON 患者血清中发现新的生物标志物如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(myelin oligodendrocyte glycoprotein-antibody，MOG-Ab) 及胶质原纤维酸性蛋白抗体(glial fibrillary acidic protein-antibody，GFAP-Ab)[10]。Horton等[11]从三种特异性血清的生物标志物探讨孤立性或复发性ON 的病因和治疗路径，显示含有不同血清生物标志物的ON 患者的视力预后明显不同。因此，根据血清标志物分类ON,可以提供有关视力预后、治疗反应及复发危险率等的重要信息。文献[12]报告血清MOG-Ab 可能是具有独特致病机制的特异性生物标志物。归纳相关文献[13-15]提出，MOG-Ab 阳性的ON 预测不会发展为MS，是不同于MS 的脱髓鞘疾病，而且MOG-Ab 阳性或AQP4-Ab 阳性的NMOSD 其临床表现和预后不同，前者发病年龄更小，ON 是常见临床表现，主要累及视乳头及球后视神经而非后段视神经，且伴有视盘水肿的双侧视神经病变更常见。侵犯脊髓少，通常为单病程或者发病次数很少，很少发生脑干症状(如恶心、呕吐、呢逆等)和痛性强直性痉挛，总体上预后比后者好。后者主要累及视交叉、视束以及颅内段视神经等。此外，有研究认为，血清MOG-Ab 阳性ON 在儿童和成人患者中的复发率分别是55%[16]和80%[17]。

1.3 急性播散性脑脊髓炎

急性播散性脑脊髓炎 (acute disseminated encephalomaelitis，ADEM)是伴有脑病的少见的多灶性CNS 疾病。较常见于6～10 岁儿童，近2/3 患儿发病前4 周内有感染病史(高达61%)，偶有接种疫苗史(4%)[18]，故ADEM 也可称感染后脑脊髓炎。因我国儿童MS 罕见，当临床接诊有明确感染史(尤其是病毒感染) 的PON 并怀疑是ADEM 时，首先应和NMOSD 鉴别。ADEM 与NMOSD 的不同之处在于前者儿童更多见，通常单相病程，主要症状是脑病，可表现为意识或行为改变；相反，NMOSD 的主要症状是视神经炎或脊髓炎，只有少数(约8%)的NMOSD患者疾病发作时有症状性脑综合征[19-20]。值得注意的是，Baumann 等[21]报告33 例儿童ADEM 中均未检出NMOSD 患儿中常见的血清AQP4-Ab，却有19例血清MOG-Ab 阳性，但该抗体在本病发生中的作用机制尚有争论。鉴于ADEM 主要隶属神经内科范畴疾病，临床若遇到PON 伴随神经系症状和体征时应及时请神经内科会诊，避免漏诊贻误病情。

2 对儿童视神经炎病因的再认识

国内早年文献报告PON 的病因均以感染为主，不同地区报告[22-24]儿童因感染所致ON 者分别为50.0%、66.6%及45.6%。随着我国神经眼科的快速发展及相关临床和实验检测技术的不断完善，许多感染性和营养不良性单因素疾病逐渐转向机体自身免疫和调控失常为主流谱群的非感染性疾病，ON 相关的自身免疫性疾病谱扩大，以及既往无条件检测基因的部分遗传性视神经疾病得以早期确诊，如北京中医药大学东方医院眼科[25]报告经基因检测证实的不超过16 岁的儿童Leber 遗传性视神经病变161 例，其中32.7%的患儿曾在不同医院按视乳头炎或视神经炎误诊误治。另有一类常在10 岁(4～8 岁为主)前发病的双眼视神经病变，自1994 年，Elberg 等[26]经分子生物学检查，在3 号染色体长臂28—29 区(3q28-qter)分离到一种DOA 基因(OPA1)，提出其发病主要与OPA1 基因突变有关，称常染色体显性视神经萎缩 (autosomal dominant optic atrophy，ADOA)，目前已发现117 个ADOA 相关OPA1 突变。该病是欧美文献报告最常见的儿童遗传性视神经病变，以双眼无痛性进行性中心视力减退为临床特征，国内报道逐年增加，提示对病因不明的PON，尤其是双眼罹患者，即使无明确家族遗传史，也应排查遗传性眼病。

周欢粉等[27]报告76 例年龄均低于18 岁(平均11.8 岁)的PON，其中双眼罹患37 例(48.7%)，单眼39 例(51.3%)。随访时间3～48 个月(平均18.5 个月)，结果诊断孤立性ON58 例(76.3%)，NMOSD13例(17.1%)，MS 仅3 例(4.0%)，ADEM 及系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)各1 例。其中47 例行血清检查的有13 例(27.7%)AQP4-Ab 阳性。施维等[28]报告北京儿童医院收治的62 例(62 眼)2～18 岁的PON，发病前85%有病毒感染史，随访最终有21 例(33.9%)是NMO-ON。余姗姗等[29]报告的31 例(32 眼)3～16 岁PON 中最终9 例(29.0%)确诊为CNS 脱髓鞘疾病(3 例NMO,6 例MS)。笔者等回顾分析17 例32 只眼 (2 例单眼)NMOSD 患者的临床资料，12 例是外院已确诊的患者，5 例在本院送检血清检查。17 例血清或/和脑脊液AQP4-Ab 均呈阳性或强阳性。该系列病例中两个显著发病特点是：(1) 均以ON 为主要或唯一临床表现而首诊或长期在眼科诊疗。(2)复发频率高，16 例31 眼有复发，占96.8%(31/32)，其中1 例女性24 岁发病，20 年病程中复发11 次[30]。此后收治的患儿经血清检查证实的MOG 抗体相关性PON 2 例，1 例男性14 岁，右眼复发性ON，经糖皮质激素治疗为主辅助中药治疗后视力恢复到0.6；另1 例女性10 岁，双眼急性ON，视物不见，并伴有运动障碍及大便失禁等神经系统症状，经中西医结合治疗并请北京协和医院神经内科会诊后，用吗替麦考酚酯类药物治疗后，双眼视力恢复到0.8～1.0，全身症状改善[31]，随访至今，视力保持稳定，全身无不适症状。

3 小结

临床接诊PON 后，首先应仔细了解近期有无毗邻眼部或全身感染史，包括鼻源性感染、肠道病毒、流行性腮腺炎、风疹或上呼吸道病毒感染，以及疫苗接种史。许多偶尔可促发PON 的自身免疫性疾病如风湿病、Behcet 病、系统性红斑狼疮及Sjögren 综合征也应谨慎排查。对未明确病因的孤立性PON 应及时行中枢神经系统的MRI 扫描和血清生物标记物的检测并定期随访，以全面排查和ON 密切相关的潜在的中枢神经系统脱髓鞘疾病。对双眼先后或同时发病且病因不明的儿童视神经病变，应安排线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)基因检测或/和OPA1 系列基因检测，以排除童年期即可以发病的LHON 和ADOA。