酒精使用障碍的发生机制、诊疗建议及预防策略

张秋雨，孔祥娟，苏中华

（1.济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272067；2.济宁市精神病防治院酒依赖科，山东 济宁 272051；3.济宁市精神病防治院院办，山东 济宁 272051）

酒精使用障碍（alcohol use disorder，AUD）是一种常见的物质使用障碍，美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》第5 版对AUD 的定义为：12 个月内患者因饮酒导致显著的损害，达到11 条诊断标准中至少2 条；其特征性表现为：对酒精作用的耐受性增加、出现特征性的戒断症状以及对饮酒量和频率的控制力受损，进而导致各种行为问题、躯体健康问题和/或精神心理问题等后果。世界卫生组织（WHO）在2018 年的全球酒精与健康报告[1]中指出，全球每年约300 万人死于饮酒，占全部死亡人数的5.3%，平均每20 例死亡中就有1 例死于饮酒。2015 年在美国进行的一项大样本人群中药物使用和家庭调查[2]显示（n=43 561），11.8%的人符合AUD 的诊断标准，其中67.4%的人符合轻度障碍的标准（根据DSM-5，有2 个或3 个症状），18.8%的人符合中度障碍的标准（有4 个或5 个症状），有13.8%的人符合重度障碍的标准（6 个或6 个以上症状）。我国的酒精相关问题也十分突出，在世界发达国家饮酒量负增长的形势下，我国1992—2012 年饮酒量的增加将近60%。2019 年2 月黄悦勤教授团队的流行病学调查显示[3]，AUD 12 个月患病率为1.84%。2018年另一项涵盖全国31 个省的流行病学调查显示[4]，我国成年人饮酒率为30.5%，其中男性为53.8%，女性为12.2%。男性和女性的时点过量饮酒率分别为14.0%和1.1%，每天饮酒率分别为25.7%和10.9%。本文将结合国内外有关AUD 的研究和指南，对酒精相关遗传因素、分子神经机制、诊断要点和干预措施等方面内容进行综述。

1 发生机制

1.1 遗传因素

遗传在酒精依赖的发生中有重要作用，一级亲属中有酒依赖者被认为是最强的饮酒问题预测指标。进入人体的乙醇借助乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）、乙醛脱氢酶（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH）和微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）被分解，而ADH 和ALDH 的多少具有种族、性别和个体差异，人类ADH 和ALDH 基因家族中分别有7 个和12 个成员，ALDH2 被认为是影响酒精依赖最明显的遗传因素，表达基因型ALDH2*1/ALDH2*2 的个体和ALDH2*2/ALDH2*2 的个体ALDH活性极弱甚至无活性，此类人群饮酒可使乙醇在体内大量聚积；而ADH3*2 等位基因的个体更易发生酒精依赖和中毒，ADH2*3 个体酒精依赖的危险因子较低。另有研究发现[5]，基因rs671 等位基因位点A 与酒依赖的风险相关，酒依赖患者rs1229984 位点基因型CC 和CT 者的个体其最大饮酒量和每周饮酒量均更高。李毅勤等[6]研究发现，CCL20、FOS 及NR4A2 可能是介导酒精性脂肪性肝炎（alcoholic steato hepatitis，ASH）的核心基因，其中CCL20 被诱导激活后促进巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞的募集，从而介导ASH 炎症发生。另有研究发现[7]，PNPLA3 基因多态性与酒精性肝病易感性有一定关系。杜爱林等[8]研究发现，慢性酒精中毒可能通过影响海马体多个基因的表达，如Rpsa、Wdr31 等，损伤电子传递链复合体Ⅰ，进而导致大鼠学习记忆能力的受损。有研究对人群孕期酒精暴露的调查中发现[9]，酒精导致的DNA 低甲基化有致子代心脏发育相关基因表达异常的可能。

1.2 分子作用机制

随着大脑长时间暴露于酒精中毒状态，大脑内侧前额叶皮层（mPFC）功能会重新编程，总体DNA 超甲基化是重新编程mPFC 基因组的关键因素。研究表明[10]，AUD 也与神经适应导致谷氨酸能和BDNF 基因介导的信号改变、钙稳态和神经递质释放的途径失调有关。酒精中毒也与脑岛灰质减少有关，而脑岛灰质的减少被证实与涉及亲社会行为的神经元——von Economo 神经元的严重缺失有关[11]。Suckling J 等[12]关于fMRI 的研究结果显示，酒精、尼古丁和可卡因成瘾者线索反应性脑区为前扣带皮质、杏仁核和包括伏隔核在内的腹侧纹状体。从偶尔饮酒到酒精依赖的过程中，最重要的神经适应性变化是多巴胺和γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）系统的下调、谷氨酸系统的永久性上调和大脑应激系统（促肾上腺皮质激素释放激素和5-羟色胺）的失调；而如果突然减少或停止酒精摄入，血液酒精水平降低，会使GABA 能活性降低、谷氨酸能活性增加，这种不平衡导致神经元过度兴奋，出现包括震颤谵妄和癫痫发作在内的神经精神并发症，这也是自主神经系统过度活跃的后果。

2 诊疗建议

2.1 诊断要点和治疗原则

目前广泛使用的是WHO 制定的酒精使用障碍筛查量 表（Alcohol Use Disorder Identification Test，AUDIT）。该量表由10 个项目组成，低于8 分为风险水平Ⅰ区，8～15 分为风险水平Ⅱ区，16～19 分为风险水平Ⅲ区，20～40 分为风险水平Ⅳ区，得分和划区结果还应结合既往的饮酒情况和所在国家的饮酒模式等全面评估。此外，简短干预（brief interventions，BIs）适用于依赖问题不是特别严重的患者，是指医务人员在短暂的接诊时间内，对就诊者进行AUD 的筛查，并进行个体化饮酒健康教育、简单建议、简短咨询、转诊等干预措施[13]。对于风险Ⅰ区的患者进行饮酒健康教育，嘱其保持每日饮酒不超过2 个标准杯的低风险饮酒（“标准杯”：一般指1 罐啤酒、1 杯葡萄酒和1 小盅烈性酒）；风险Ⅱ区患者，劝导其戒酒或按低风险标准饮酒；风险Ⅲ区患者，对其进行减少饮酒的相关技能培训，帮助其识别复饮诱因和场合，必要时转诊至专业机构治疗；风险Ⅳ区的患者一般属于酒精依赖者，建议其接受专业医疗帮助。

2.2 治疗方法

2.2.1 支持治疗和替代治疗

对大部分门诊和住院治疗的戒酒患者，国外提倡进行临床监测就已足够[14]，包括注意对水电解质和酸碱平衡紊乱的支持性护理、提供安静的环境以及反复评估生命体征等。而我国通常在支持治疗基础上提倡常规给予药物替代治疗。目前最常用来戒酒的药物是苯二氮䓬类药物（BDZs），包括地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和咪唑安定等。临床实践中发现BDZs 具有起效快、安全性较高、价格较低等优势，成为精神科临床使用最广泛的药物之一。BDZs 主要通过作用于GABA 受体复合物上的BZD1 受体起镇静、催眠作用，作用于GABA 受体复合物上的BZD2 受体起抗焦虑作用。而长半衰期的地西泮、氯硝西泮等药物在帮助患者平稳地缓解戒断症状方面具有优势，短半衰期的奥沙西泮、劳拉西泮等药物可用于严重肝功能损害者。由于其成瘾性，BDZs通常不用来维持戒酒。另国外有研究显示[15]，羟丁酸钠与奥沙西泮在治疗单纯的戒断综合征中疗效相同，前者由于其耐受性强且无明显副作用，可被作为治疗戒断综合征的有效替代选择。

2.2.2 抗酒渴求药

阿坎酸能够调节神经元兴奋和抑制GABA 之间的平衡，在恢复N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）介导的谷氨酸能神经传递中具有稳定作用。它不仅有一定的抗渴求作用，能减少饮酒行为和戒酒后复饮，而且也能控制急性戒断症状。纳曲酮作为一种阿片受体拮抗剂，能减弱正性强化作用和负性强化作用，有效降低饮酒所致的欣快感，降低复饮率。纳曲酮早期临床试验中发现，肥胖男性每天服用300 mg 纳曲酮可出现肝脏损害，因此需重点关注纳曲酮所致肝毒性风险。然而，目前暂无证据表明被FDA批准用于治疗AUD 的较低剂量纳曲酮（每天50 毫克）具有严重的肝毒性。尽管如此，在一些临床试验和临床实践中仍观察到短暂的、无症状的肝转氨酶升高案例，因此，对活动性肝病患者应慎用纳曲酮，而对急性肝炎或肝衰竭患者应禁用。有研究表明[16]，低剂量的纳美芬（10 mg 或20 mg）有助于减少酗酒天数和酒精摄入总量，且耐受性良好。另有研究显示[17]，抗抑郁剂（如选择性5-HT 再摄取抑制剂）不仅可以治疗酒精伴发的抑郁及焦虑障碍，也可降低饮酒者对酒的渴求和减少饮酒量。

2.2.3 酒增敏药及其他药物

双硫仑作为酒增敏药可以抑制ALDH，使乙醛迅速积聚，并迅速引发地尔硫辛与酒精的相互作用，使人在饮酒15～20 min 后出现面部潮红、恶心呕吐、出汗、口渴、直立性晕厥、软弱无力等症状。与药物的药效特性相比，双硫仑与酒精相互作用的心理威胁可能是双硫仑抑制饮酒行为的主要机制。加巴喷丁能够抑制兴奋性神经传递而增加脑中GABA 的浓度，显著减少慢波睡眠和觉醒次数并提高睡眠质量从而改善睡眠。第二代抗精神病药如利培酮，可以对症治疗如酒精性幻觉症、酒精性妄想症等精神病性症状。托吡酯可以使酒依赖患者每日饮酒量显著减少，并可减少患者对酒精的渴望。研究发现[18]，托吡酯的疗效、耐受性和安全性可能受到GRIK1 中功能性单核苷酸多态性（rs2832407）的调节。α-2 激动剂（如可乐定）和β-阻滞剂（如阿替洛尔）有时作为苯二氮䓬类药物的辅助用药，以控制苯二氮䓬不能完全控制的酒精戒断的神经自主症状。用于治疗肌肉痉挛的GABA-B 受体激动剂巴氯芬于2018 年在法国被批准用于治疗AUD，但是用于治疗AUD 时的适当剂量仍然是一个有争议的话题。

3 预防策略

分子遗传学结果涉及的基因和变异极为庞大，但目前关于成瘾的神经科学研究尚未对治疗AUD 有很大帮助，且社会融入方面如社会包容或排斥也没有被纳入成瘾的神经生物学研究。针对可能诱导复饮的因素采取心理干预，如认知行为疗法和动机式访谈也是未来可以采取的措施，但目前临床上的进展仍较为有限。未来可在目前已有的研究基础上继续延伸联合治疗酒精成瘾的办法，如用ADH 和ALDH 相关的基因编辑方法直接修饰特定基因治疗遗传缺陷所致的酒精中毒，另外聚集的规则间隔短回文重复序列（CRISPRs）可能是另一个潜在的研究目标[19]。一项针对拉美裔男性关于酒精滥用寻求治疗行为的调查结果提示[20]，酒依赖患者复饮率高、对自身饮酒情况持“大事化小、小事化了”的态度可能源于缺乏社区意识、酒精消费的社会规范化和对酒精滥用治疗的污名化。针对这一现状，对个人来说，酒依赖者需要在生物-心理-社会层面上计划和实施预防干预措施，可在三个预防级别上采取措施：普及健康教育。国家公共卫生领域的可行举措包括：首先，加强酒类生产、销售和流通环节的管控力度，进一步完善酒类广告和宣传的限制措施，限制酒精类门店密度，限制未成年人对酒类产品的可获得性；其次，在医疗卫生体系中填补限酒技术和服务的空白，提供酒精依赖快速筛查和简短的戒酒干预等服务，并针对酒税问题开展科学调研，定期审查酒品和酒精类饮料价格等，可有效降低AUD和酒精相关危害的流行率。