肌松药在喉返神经监测甲状腺手术中的应用进展

2021-01-04尧永华

中国当代医药 2021年7期

刘迪尧永华

广州医科大学附属肿瘤医院麻醉科，广东广州 510000

喉返神经损伤是甲状腺切除术后严重且常见的并发症，其发生率为3%～10%[1-2]。单侧喉返神经受到损伤会出现声音嘶哑或者失声，双侧喉返神经损伤则会出现呼吸困难，甚至窒息死亡，严重影响患者的生活质量，容易引发医疗纠纷[3]。导致喉返神经受损的因素包括：甲状腺肿瘤的性质（良性或恶性）、手术的方式（甲状腺单侧腺叶切除术或全叶切除术），外科医生的经验和手术技术（能否对喉返神经进行识别并解剖）等密切相关，并随着手术难度的加大而发生率增高[4]。尤其是恶性肿瘤晚期或二次手术的患者，由于组织粘连或神经解剖结构变异性等情况喉返神经辨识变得十分困难[3]，即便经验丰富的外科医师能够通过肉眼辨识喉返神经，也难免会发生神经损伤的不良事件。使用术中神经监测（intraoperative neural monitoring，IONM）技术相较于单纯直视下的操作，更有助于对喉返神经进行识别并监测神经的功能，降低甲状腺术后喉返神经损伤的发生率[5-6]。

目前甲状腺手术多采用气管插管全身麻醉，肌松剂应用类型或剂量不当会导致神经信号监测失败[7]，干扰IONM，使术者做出错误的判断，影响手术的正常进程。近年来应用在甲状腺术中喉返神经监测的肌松管理方案包括：①不使用肌松药；②使用去极化肌松药-琥珀酰胆碱；③单次使用一定量的非去极化肌松药；④罗库溴铵联合舒更葡糖钠。本文就肌松药在喉返神经监测甲状腺手术中的应用作一综述，旨在探究甲状腺手术中喉返神经监测的肌松管理办法。

1 不使用肌松药

为了完全避免肌松药对IONM 的干扰，有麻醉方案选择在围术期不使用任何肌松药。在麻醉管理中无肌松药的方案面临的主要困难是气管插管难度加大和术后上呼吸道并发症增加。虽然Nakanishi 等[8]应用McGRATH MAC 可视喉镜辅助气管插管，使用肌松药和未使用肌松药术后24、48 h 的上呼吸道并发症发生率未见明显不同，但是Combes 等[9]使用直接喉镜直视下插管，对麻醉诱导期使用或不使用肌松药行气管插管的患者进行对比观察发现，给予肌松药患者的插管条件良好，而未给予肌松药组困难插管更为常见；术后2 h 和24 h 随访，未使用肌松药患者的上呼吸道并发症更为常见；不良血流动力学事件如低血压、心动过缓的发生率也更高。与一般人群相比，甲状腺手术的患者由于甲状腺肿大或癌症侵犯等原因，困难插管的发生率升高5.3%～24.6%[10-11]，更加大了无肌松气管插管的难度。此外，值得注意的是不同于常规气管导管，IONM 使用的肌电图导管其构造更为复杂，在没有肌松药时，实现气管导管电极与声带的最佳对位更为困难。有试验证明[12]，对于需要接受甲状腺切除IONM 的患者使用影像式插管通条，2.7%的患者发生插管困难，而在使用直接喉镜时6.5%的患者发生困难插管。使用影像式插管通条有助于减少肌电图导管插管困难的情况。但在该试验中，气管插管前使用了肌松药。目前，尚无报道证明在未使用肌松药的情况下，使用视频喉镜可以降低肌电图导管插管困难的发生率。

因此，虽然无肌松药的麻醉可以完全排除对喉返神经监测的干扰，但该方法对麻醉医师的气管插管操作能力要求较高，未系统培训的麻醉医师行无肌松药气管插管，气道损伤的风险较高，不建议作为常规麻醉方案[13-15]。

2 使用去极化肌松药琥珀酰胆碱

对于需要IONM 的手术来说，琥珀酰胆碱是一个较好的选择，其优点是起效快速且肌松持续时间短暂[16]。Lu 等[17]比较了琥珀酰胆碱和罗库溴铵对喉肌恢复情况的影响，琥珀酰胆碱组（1.0 mg/kg）和1倍95%有效剂量（ED95）罗库溴铵组（0.3 mg/kg）的喉肌电图信号在半个小时内完全恢复至基础水平，而2倍ED95罗库溴铵组（0.6 mg/kg）给药1 h后喉肌电图信号尚未完全恢复；琥珀酰胆碱组肌松恢复80%所需的时间为（19.7±1.5）min，1倍ED95罗库溴铵组肌松恢复80%所需的时间为（16.3±2.5）min，2倍ED95罗库溴铵组肌松恢复80%所需的时间为（29.3±5.7）min。由此可见，与2倍ED95罗库溴铵组相比，琥珀酰胆碱组和1倍ED95罗库溴铵组的肌松持续时间明显缩短。但由于琥珀酰胆碱的一些严重不良反应如心律失常、高钾血症和恶性高热症等限制了其在临床中的使用[18-19]。

3 非去极化肌松药

《甲状腺及甲状旁腺手术中神经电生理监测指南（中国版）》[20]推荐在麻醉诱导时选择短效或中效肌松剂，并且要使用小于常规麻醉用量的中效肌松药，指南建议应用1倍ED95中效非去极化肌松药，神经监测结束前应避免追加肌松药。

3.1 使用单次插管剂量的非去极化肌松药

与琥珀酰胆碱比较，非去极化肌松药的药物安全性更高，然而非去极化肌松药的持续时间在个体之间存在较大的差异性，具有不可预测性。既往报道中，从注射肌松药到V1信号测量需要30～70 min[21-22]（喉返神经监测中按照监测时间的先后分为：V1信号、R1信号、R2信号、V2信号）。因此，在初次神经刺激时可能存在因肌松恢复不足而导致无信号产生的风险。

Yu 等[21]在患者麻醉诱导时分别应用维库溴铵1.0 mg/kg 和顺阿曲库铵0.15 mg/kg，给药30 min后，顺阿曲库铵组的肌颤搐（TW）比值及喉肌电图阳性率高于维库溴铵组；给药50～70 min后两组患者的喉肌电图阳性率到达100%，但维库溴铵组的喉肌电图信号显著低于顺阿曲库铵组，提示在肌松持续时间方面顺阿曲库铵比维库溴铵更短，更加适用于甲状腺手术神经检测。Chu 等[22]在分别注射0.5 mg/kg 的罗库溴铵和阿曲库铵于麻醉诱导时，两组受试者的V1和V2信号均成功采集，两组肌松药给药至V1信号测量间隔时间均超过60 min，V2信号的幅度均大于V1信号。虽然，以上研究表明在神经监测中使用单剂量的中效肌松药如罗库溴铵或顺阿曲库铵是可行的，但可能会延长肌电信号的监出时间，并且肌电信号的幅度也可能会较低。

3.2 罗库溴铵在神经监测中的应用

罗库溴铵是一种广泛应用于全身麻醉的非去极化中效肌松药。相比于阿曲库铵及顺阿曲库铵，罗库溴铵的起效更快、持续时间更短。不同剂量的罗库溴铵已应用于甲状腺切除术IONM 手术中。Han 等[23]研究发现，使用1.0～2.0倍ED95罗库溴铵的患者相比使用0.5倍ED95罗库溴铵的患者气管插管条件更好；0.5 及1.0倍ED95组的IONM信号振幅稳定性更强且符合神经监测的标准。刘溪等[24]研究也发现在麻醉诱导气管插管过程中，静脉注射1倍ED95罗库溴铵的患者，其气管插管用时比静脉注射2倍ED95的患者更久，术中体动的次数也显著增加。在临床应用中也发现，由于患者存在个体差异等原因，使用1倍ED95的罗库溴铵时仍有可能发生肌松药未代谢完全而影响IONM。另外，由于术中未追加肌松药，可能会导致患者颈部肌肉张力增高，在使用电能量手术器械时还容易造成肌肉抽搐，这些均可能会增加甲状腺手术颈部淋巴结清扫术中麻醉和外科操作的困难[25]。

3.3 罗库溴铵联合舒更葡糖钠

为了促进术中肌松恢复和监测神经信号，临床上也计划使用肌松药物拮抗剂。目前新斯的明为最常用的肌松拮抗剂之一，新斯的明属于胆碱酯酶抑制剂，可以拮抗部分非去极化肌松药的效应。此类药物暂时抑制分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶，增加神经肌肉接头部乙酰胆碱的浓度，促进神经肌肉兴奋传递恢复正常。然而胆碱酯酶抑制剂对于深度肌松的逆转和肌松药给药后即刻拮抗无效，并且如果术中使用吸入性麻醉剂如七氟醚和异氟烷，其拮抗效果会降低。

舒更葡糖钠是一种修饰后的γ-环糊精。作为新型的特异性肌松拮抗剂，舒更葡糖钠主要可以快速拮抗氨基甾类肌松药，如罗库溴铵和维库溴铵。Flockton等[26]研究中，对比了新斯的明逆转顺阿曲库铵和舒更葡糖钠逆转罗库溴铵的时效差异，发现麻醉诱导时静脉注射0.6 mg/kg 的罗库溴铵或0.15 mg/kg 的顺阿曲库铵，当T2再出现时注射2.0 mg/kg 舒更葡糖钠至四个成串刺激（train of four stimulation，TOF）值恢复至0.9 的时间为1.9 min，T2再出现时注射50 μg/kg 新斯的明至TOF值恢复至0.9 的时间为9.0 min，表明使用舒更葡糖钠拮抗罗库溴铵明显迅速于新斯的明逆转顺阿曲库铵。

Empis de Vendin 等[27]在麻醉诱导时使用单次插管剂量的罗库溴铵，在测量V1信号时，若信号低于100 μV或神经刺激无反应则给予舒更葡糖钠进行肌松拮抗，结果显示，仅有12.5%的患者需要使用舒更葡糖钠进行肌松拮抗，而这些患者的体重指数（BMI）相对较高，如果按照这部分患者的理想体重来计算，麻醉诱导时应用的罗库溴铵剂量相对较大。然而Namizato 等[28]研究中麻醉诱导使用罗库溴铵0.6 mg/kg，监测V1信号后使用舒更葡糖钠进行拮抗，然后重复刺激迷走神经获得V1’信号，罗库溴铵给药46 min后可以测得V1信号，拮抗后测得V1’信号的振幅增加，说明在V1 测量时仍有少量的肌松残余。提示如果IONM 开始在45 min 之前或V1信号低于100 μV仍需进行肌松拮抗，提示IONM 术中使用舒更葡糖钠可能更好地恢复肌力，保障IONM 的实施。

然而，舒更葡糖钠在IONM 中应常规使用还是选择性使用，以及具体给药剂量仍存在争议[27，29-30]。有研究[29]在开始切皮时静脉注射舒更葡糖钠2 mg/kg 可以快速逆转罗库溴铵（0.6 mg/kg）的肌松作用，并且还能保证所有患者手术早期喉肌电图表现为阳性高振幅。Donmez 等[30]在完全暴露迷走神经后，注射舒更葡糖钠2 mg/kg，在短时间内也可测得阳性高振幅的迷走神经信号。此外，另一项回顾性研究中[27]，采用选择性舒更葡糖钠方案，即初次刺激迷走神经未得到神经电信号或信号幅度低于100 μV时，使用舒更葡糖钠，结果约有12.5%的患者需要使用肌松拮抗，并且拮抗后均获得了阳性的迷走神经信号。何志斌等[31]探究舒更葡糖钠在甲状腺癌根治IONM信号快速恢复的半数有效剂量（ED50）研究中也发现，麻醉诱导及维持时均使用罗库溴铵，需要行神经监测时，停止泵注罗库溴铵，采用序贯法静脉注射舒更葡糖钠，初始剂量为2 mg/kg，该研究计算得出舒更葡糖钠的ED50为0.98 mg/kg 其95%可信区间为0.94～1.02。提示对于IONM 来说，低剂量的舒更葡糖钠即可满足需求。

在甲状腺手术中喉返神经监测时，肌松药的应用以不干扰神经电信号的监测为主，所以应重点关注喉内收肌的肌松起效和持续时间。Meistelman 等[32]研究证明，给予罗库溴铵0.6 mg/kg，喉内收肌比拇内收肌对罗库溴铵的肌松起效时间较快，持续时间都较短，持续强度较弱。目前，舒更葡糖钠的给药剂量和时机主要参考TOF值来判断[33-34]，即参考拇内收肌的肌松水平而不是喉内收肌。因此，对于喉内收肌来说，舒更葡糖钠的注射剂量可以低于文献推荐的2 mg/kg。截至目前，舒更葡糖钠在甲状腺手术中喉返神经监测的最适给药时机以及剂量尚未明确，需进一步探讨。舒更葡糖钠是一种昂贵的产品，由于目前大多数国家医疗保险制度的因素使其应用受到限制[35]，如果低剂量的舒更葡糖钠即可满足临床需求，降低不良反应的发生率，将减少患者的就医费用，更加符合卫生经济学的原则。