肺康复在慢性阻塞性肺疾病急性加重中的研究进展

陈云兰 王永红

1.河北工程大学临床医学院，河北邯郸 056004；2.邯郸市中心医院呼吸与危重症医学科，河北邯郸 056001

近几十年来，随着人口老龄化和部分地区环境污染加重，慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病率、病死率和致残率呈明显上升趋势，造成严重的经济负担和社会负担，据WHO 预测2020年COPD 将成为全球第三大死亡原因[1]。在我国，成人整体的COPD患病率为8.6%，40岁以上则高达13.7%，COPD 的患病人数也近1亿人[2]。而慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是指COPD患者的呼吸系统症状急性恶化，导致额外的治疗[3]。COPD患者最常见的住院原因之一是病情急性加重，这个原因在患者总医疗成本中也占很大一部分[4]。需要住院治疗的急性加重与体力活动水平、各系统功能和健康相关的生活质量显著下降相关[5]。COPD患者急性加重住院后2年内的死亡率可达31.0%（18.8%～45.4%）[6]。对医疗系统来说，COPD 急性加重费用昂贵，而对患者而言，又与住院率、预后不良等关系密切。对于如此高的医疗成本及患者的不良预后，AECOPD 治疗管理中的早期肺康复再一次引起有关人员的关注。本文就肺康复在AECOPD 中的研究进展作一综述。

1 肺康复概念及国内外发展

1.1 国外肺康复发展

2013年美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）对肺康复定义进行修订：肺康复是为提高患者的生理和心理状态，促进患者长期坚持增进健康的行为，以循证医学为基础，在对患者进行全面评估的基础上，实施个体化治疗的一种综合干预措施，其中包括但不仅限于运动、教育和行为改变[7]。但其实早在20 世纪四五十年代，美国国立生物技术信息中心（NCBI）数据库中就有关于日本结核患者的物理训练研究，由于当时医疗卫生服务系统的不健全，其发展非常缓慢，并且并没有形成现代肺康复的概念。1944～1974年的早期阶段，在NCBI 数据库中有关肺康复的文献主要围绕单纯物理锻炼与呼吸系统疾病康复的相关性展开探索，系统的综合性肺康复有关研究内容很少。而从1974年至20 世纪90年代，围绕运动训练为基础的“现代”肺康复才逐渐开始被人们接受，有关研究也开始增多[8-9]。尤其是1985年美国心肺康复协会的成立及Goldstein 和Ries 分别在1994年和1995年发表的“呼吸康复的随机对照试验”“肺康复对COPD患者生理和心理的影响”的里程碑式研究之后[9]，肺康复得到进一步发展。20 世纪90年代之后，关于肺康复的研究发展迅速，尤其在2000年后，不断增多的研究人员开始关注肺康复项目的普及、推广及后续效果研究[8]。此阶段，不仅肺康复的临床效果得到充分体现，其所带来的医疗资源成本的降低也得到证实。如：Bowen 等[10]发表的关于COPD患者肺康复后功能状态、生存质量情况的文章；Griffiths 等[11]2000年发表在《柳叶刀》中的一项随机对照研究中指出肺康复干预的有效性，且在肺康复的1年内，昂贵的医疗资源利用率显著降低。2013年ATS 和ERS 对肺康复概念进行修订，而Cochrane 数据库中从20 世纪90年代以来到2015年的系统回顾与分析为肺康复的概念提供一致的支持[12]。从1944年到当今，肺康复概念逐步清晰，关于肺康复的探索研究也走向稳步发展。

1.2 国内肺康复发展

目前，虽然国际上肺康复发展时间较长，但在我国直到近十年来，肺康复才引起人们的关注。在中国知网数据库中，以“肺康复”为检索词，可以看到虽然最早关于肺康复的研究文献是在1985年，但直到近十年来，有关研究才逐渐进行，研究文献也不断增加。仅2019年一年有关的中文文献就达到500多篇，而此前1985～2010年的总文献数还达不到此数量[8]。而且近年来关于肺康复的研究内容也不断丰富：从院内肺康复到社区-居家肺康复、从运动训练到加入新的康复训练模式，如融入我国传统的中医疗法针灸、推拿、太极拳、八段锦等或加入新的物理疗法如神经肌肉电刺激等，从COPD 肺康复到有关呼吸循环系统的多种疾病的康复等[13-17]。可见，虽然在我国关于肺康复的研究实践开始较晚，但是近十年来已经引起业内人士的广泛关注，而且近年来发展极为迅速。

2 AECOPD 与肺康复

虽然关于肺康复的应用范围越来越广泛，但相当一部分研究还是集中在COPD 中。肺康复已然成为COPD患者后续管理中最佳的一部分[7]，目前已有大量证据证实其在COPD稳定期的效益。而急性加重带来的活动量减少[18]可能意味着进一步去功能化和增加再入院风险。因此，急性加重期早期开始肺康复训练可能会因提高患者活动量从而改善各系统功能，提高生活质量。但对于AECOPD患者而言，似乎仍没有较理想的早期康复训练模式，长期获益的研究信息仍需要补充。ATS/ERS 在2017年的《慢性阻塞性肺疾病急性加重期管理指南》中关于不建议住院期间开始肺康复的意见更是引起了研究人员们的热议。随后包括Spruit 等[19]在内的二十几位专家对指南中的推荐提出了质疑，认为这一意见不仅使肺康复的发展受到阻碍，还使其倒退了15年。

2.1 AECOPD患者早期肺康复训练的相关研究

Torres-Sánchez 等[20]在2017年发表的的一篇包括16项研究（n=1648）的系统综述中指出AECOPD住院期间开展的以运动训练为主的多种训练模式物理干预非常有益，可以明显改善呼吸困难症状、功能状态、步行距离、肌肉力量及生活质量等。Matsui 等[21]利用日本国家住院患者数据库分析的一项关于AECOPD 早期肺康复的队列研究中表明，早期（入院48 h内开始）肺康复（n=4113）较延迟（入院48 h后开始）肺康复（n=8459）患者住院时间更短，且90 d 再住院率降低。Ryrs等[22]发表的一篇包括13项随机试验的系统回顾和Meta分析中，COPD 急性加重后早期监督的肺康复训练可降低住院后死亡率（4项试验，319例，RR=0.58，95%CI：0.35～0.98），缩短住院时间（1项试验，180例，95%CI：-6.85～-1.69），减少再入院（6项试验，319例，RR=0.47，95%CI：0.29～0.75），对6 min 步行距离和生活质量也有改善。

2.2 AECOPD患者早期肺康复训练的不同临床效果

发表于《英国医学杂志》中的一篇关于以慢性呼吸系统疾病恶化住院期间早期肺康复的随机对照试验研究中[23]，389例参与者，320例（82%）被诊断为COPD，且COPD 亚组的结果与整个队列的结果几乎相同，第2年的再次入院率中干预组为62%，而对照组为58%。出院1年后，两组患者的身体机能和健康状况也无显著差异。干预组死亡率在1年后上升（OR=1.74，95%CI：1.05～2.88，P=0.03）。结果表明，渐进的运动康复不应该在急性疾病的早期阶段开始。尽管该试验的干预组是在较早的介入时机即患者住院48 h 内开始的，但其出院后是在电话咨询的支持下，接受无人监督的以家庭为基础的方案。而主要观察指标又是在1年后。因此，一方面早期康复组后期的康复训练质量不能完全保证；另一方面一些观察指标在前期可能会有不同的结果。如早期康复组在6 周时耐力穿梭步行测试的测量值显著高于对照组，该作者也分析结果表示，造成这种结果的原因也不排除干预导致了健康行为的改变，这种改变可能会在随访后期影响参与者对发生急性疾病的态度，如拖延就医的情况。

值得注意的是，虽然有关研究[20]是在住院期间开始的早期肺康复，但是以胸部物理治疗、呼吸技术、电刺激等多种物理模式开展的，有可能减少了主动运动训练的参与度，而且其临床效果的益处也可能涉及多方面。而Matsui 等[21]的研究中早期肺康复与出院时的日常生活活动能力评分也无显著相关。Ryrs等[22]这项分析中对于患者长期死亡率无明显统计学差异，并且一些随机试验在随机和盲法方面存在不明确的偏倚风险，因此研究中的一些结论也缺乏说服力。

3 急性期骨骼肌功能障碍与肺康复

3.1 AECOPD患者骨骼肌功能障碍发病机制

AECOPD患者的肌肉功能障可能与废用性萎缩、能量失衡、局部或全身炎症、缺氧或高碳酸血症、电解质紊乱、糖皮质激素的使用等多种因素有关，造成结构和代谢改变。如骨骼肌肌肉质量丧失、纤维类型分布改变、氧化能力降低和线粒体功能障碍。但其中因活动减少或其他原因造成的肌肉废用性萎缩可能是其主要原因，其过程主要通过蛋白质合成减少而分解代谢增加导致[24-27]。COPD 急性加重期间，通常不会出现新的症状，但却表现为原来的症状（呼吸困难、咳痰或脓痰、咳嗽或喘息）加重[3]，这些症状的变化对患者的运动能力和体育活动有深远的影响。有研究表明，仅中度急性加重的COPD患者在第3 天的6 min 步行距离由稳定期的422 m 下降到373 m，疲劳感觉程度增加，能量消耗的时间也有明显变化。还有大多数患者1 d 内行走时间不超过10 min，而且对活动的影响可持续到出院后很长时间[28-29]。有研究也表明，AECOPD患者住院期间的上肢肌肉力量和耐力都会减少，而且肌肉障碍在下肢可能会更明显[30-31]。

3.2 肺康复训练对骨骼肌功能障碍的作用机制

对于骨骼肌功能障碍的治疗目前主要有肺康复、神经肌肉电刺激和营养支持等，近年来一些新兴药物，如雄激素、肌肉生长抑素抑制剂、生长激素类似物和生长激素受体激动剂也受到人们的关注[24]。相对于其他治疗方法，肺康复作为一种包括运动训练的综合干预措施，其运动训练可以是全身性的，也可以是针对四肢肌肉或躯干肌。相关研究显示，抗阻训练和耐力训练可以增加肌肉超氧化物歧化酶2（SOD2）含量，从而使引起肌肉抗氧化能力上调[32]。另外，训练可能会使蛋白质合成能力及其刺激信号增强。近期的一项聚类分析研究表明，COPD患者肺康复训练后不仅6 min步行距离和心肺运动试验的峰值负荷有所提高，而且股外侧骨骼肌分子分析中一些信号通路中的与肌肉细胞生成有关的mRNA 和蛋白质表达增加，同时某些氧化磷酸化及有丝分裂相关蛋白表达也会增强[33]。

4 小结

总的来说，近年来肺康复的概念已经逐步清晰，并深入人心，运用范围也涉及呼吸循环系统的多种疾病。其发展在我国也极为迅速，在运动、教育、营养干预、神经肌肉电刺激等综合治疗的基础上加入我国传统的中医疗法。稳定期COPD患者的康复训练已经毋庸置疑，而急性加重期的一些研究中却有些差异。虽然不同试验的结果争议较大，尤其对于远期效果的观察，如再住院率、急性加重次数、长期死亡率等，但AECOPD患者骨骼肌功能障碍的理论基础和康复训练对其作用机制却强调运动训练的基石地位，因此以运动为基础的肺康复在AECOPD 中的应用不可阻挡。不过临床效果仍然需要前瞻性的或多中心大样本试验的证实。此外，早期肺康复干预措施如介入时机、周期、模式等及后续管理方法虽没有统一定论，但其提供的方式应该结合当地的传统和条件而制定的现实目标，以便追求更高的训练质量和参与度。