1例精神分裂症患者使用阿立哌唑引起震颤的药学监护

宋伟丹，张小莉，张 伟,2，马红霞，杨玉英（.联勤保障部队第九八四医院药剂科，北京 00094；2.武警北京总队机动第四支队卫生队，北京 0002）

阿立哌唑是第2代抗精神病药物，为首个“多巴胺（dopamine，DA）系统稳定剂”，具有独特的D2和5-羟色胺1A（5-HT1A）受体部分激动作用以及5-HT2A受体拮抗作用，不仅可以治疗精神分裂症的各种症状和改善认知功能，且较少引起锥体外系反应（extrapyramidal symptom，EPS）、糖脂代谢障碍等抗精神病药的常见不良反应[1]。本例精神分裂症患者应用利培酮引起高催乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL），精神科临床药师查阅相关资料，建议医生调整用药为阿立哌唑，并全程监护阿立哌唑引起震颤的不良反应。以药品不良反应为切入点、多学科联合是精神科临床药师参与临床工作的重要模式，本案例报道旨为临床开展药学监护提供思路，保障患者用药安全有效。

1 病例概况

患者，女性，32岁，体质量74 kg，身体质量指数（body mass index，BMI）25.08 kg·m-2，主因“反复思考、犹豫不决、发呆、多疑7年余，复发伴加重6个月”于2019年6月10日入院。病程7年，曾先后使用利培酮口服液、富马酸喹硫平片治疗，效果不佳。2015年3月给予阿立哌唑片（30 mg，qd）、盐酸舍曲林胶囊（200 mg，qd）治疗，病情控制尚可。否认烟酒史，曾有阿立哌唑引起双手震颤的药品不良反应史，给予相应对症治疗后震颤消失。2018年10月因备孕停止服药，随后出现敏感多疑。入院诊断：偏执型精神病、强迫性神经症。

2 主要治疗经过

根据患者既往药物治疗效果及停药原因，入院第1天给予阿立哌唑片（5 mg，qn）、丙戊酸镁缓释片（0.25 g，qn）、盐酸舍曲林胶囊（50 mg，qm）。入院第2天，患者极度不配合检查，拒绝药物治疗，给予癸酸氟哌啶醇注射液（50 mg，im，st）、停用阿立哌唑片，改为利培酮口服液（1 mg，bid，掺入非酒精饮料或食物中隐蔽给药）、丙戊酸镁缓释片（0.5 g，qn）、盐酸舍曲林胶囊（250 mg，qm）。入院性激素六项结果显示血清催乳素（PRL）53.68 ng·mL-1。第4天，患者存在强迫思维、被害妄想，拒绝药物治疗及相关检查，利培酮口服液加量至1.5 mg，bid。第7天，利培酮口服液加量至2 mg，bid。第10天，患者出现外走行为，偶有情绪激动，利培酮口服液加量至2 mg，qm和3 mg，qn。第15天，患者主动交流，偶有情绪激动，但仍不配合治疗，给予癸酸氟哌啶醇注射液（50 mg，im，st）。第24天，患者精神症状较前好转，尚能配合治疗。复查PRL示：191.98 ng·mL-1，较前明显升高，临床药师考虑很可能为利培酮引起的不良反应，建议利培酮口服液减量至3 mg，qn，增加抗精神病药物阿立哌唑片5 mg，qn。第29天，患者言语交流可，未表现出激动情绪，增加阿立哌唑片至10 mg，qn。第32天，患者诉肢体及口舌发麻，未查及明显EPS。阿立哌唑片加量至20 mg，qn。第35天，患者诉偶有双下肢不自主震颤，查体可见四肢不自主震颤，未查及其它EPS，给予盐酸苯海索片（2 mg，qd）对症治疗。第38天，患者未再诉口舌发麻，四肢不自主震颤减轻。停用利培酮口服液，阿立哌唑片加量至30 mg，qn。第47天，患者未再诉肢体震颤，情绪平稳。第52天，复查PRL示8.01 ng·mL-1。第77天，盐酸苯海索片减量至1 mg，qd。第96天，病情平稳，停用盐酸苯海索片，患者出院。

3 临床药学监护

3.1 利培酮引起HPRL的临床药学监护

该例患者因拒绝治疗，入院第2天开始予利培酮口服液隐蔽给药治疗精神分裂症，性激素六项显示：PRL 53.68 ng·mL-1，临床药师分析患者入院PRL高于正常值（25 ng·mL-1），而PRL增高为利培酮常见的不良反应，提示医生定期监测PRL水平。医生采纳建议，治疗23 d后复查PRL为191.98 ng·mL-1，达到严重HPRL（PRL≥100 ng·mL-1），临床药师建议医生逐渐减量至停用利培酮，第52天PRL降至8.01 ng·mL-1。根据患者病史可排除其他病因，根据药品不良反应关联性评价，该患者发生的HPRL与利培酮的关联性为“很可能”。

利培酮具有明显刺激PRL分泌的作用，在低剂量时也可发生，为较高风险致HPRL药物，且与PRL升高水平具有剂量相关性[2-3]。HPRL可致女性停经、月经紊乱、溢乳、骨质疏松、催乳素瘤、心血管疾病患病风险增加[4]，还与不孕不育存在相关性[5]。患者为育龄期女性，BMI处于超重水平，HPRL会使患者受孕困难，增加心血管疾病风险，因此患者达到严重HPRL时，临床药师建议医生需调整抗精神病药物治疗方案。

研究[4]显示阿立哌唑引起HPRL风险相对较低。对于先前使用抗精神病药导致泌乳素增加时，加用阿立哌唑可减少对结节漏斗系统D2受体的拮抗程度，有效降低泌乳素水平[6]。文献[4,7]报道联用阿立哌唑5 mg·d-1能降低利培酮引起的HPRL，但长期联用可能增加EPS、糖尿病、代谢综合征发生的风险[4]。临床药师分析该患者既往服用阿立哌唑疗效较好，虽有阿立哌唑引起震颤的不良反应史，但给予对症治疗后症状消失，未影响生活质量。另外阿立哌唑对体重的影响小[2]。故临床药师建议医生采取减停和交叉换药的方式逐步替换为阿立哌唑片（30 mg·d-1）单药治疗[2]，并于2周后复查PRL，医生采纳建议。临床药师教育患者，合理进行户外活动，调整饮食结构，摄入优质蛋白，降低骨质疏松发生的风险。

3.2 阿立哌唑引起震颤的关联性评价

患者入院第24天，给予阿立哌唑片5 mg·d-1治疗并逐渐加量至20 mg·d-1。入院第35天，患者出现四肢不自主震颤，震颤与阿立哌唑具有时间相关性，且患者曾有过阿立哌唑引起双手震颤的不良反应史。但患者发生震颤的不良反应前20 d曾给予癸酸氟哌啶醇注射液（50 mg，im）治疗，该药为长效制剂，半衰期约为3周，一次给药可获得长达4周的稳定疗效，即在患者发生震颤时癸酸氟哌啶醇仍在治疗浓度范围内。该药EPS发生率达80%左右，以急性肌张力障碍、静坐不能最为常见[2]，故不能排除该药引起震颤的可能。患者在发生震颤不良反应时联用利培酮口服液（3 mg·d-1），也不能排除利培酮引起震颤的可能。综上，根据药品不良反应相关性评价，该患者发生四肢震颤不良反应与阿立哌唑“可能”相关。

3.3 阿立哌唑引起震颤的发生率及机制

曾有meta分析[8]显示阿立哌唑引起震颤的概率低于其他抗精神病药，甚至低于安慰剂。但也有综述[9]显示阿立哌唑较利培酮肌张力障碍发生率低，但震颤的发生率高。阿立哌唑短期治疗期间EPS发生率较低，震颤的发生率为4% ～ 9%[6]。在黑质-纹状体通路中，阿立哌唑阻断突触前膜5-HT2A受体所介导的多巴胺脱抑制释放现象并不明显[10]，只有当阿立哌唑占据95%以上的纹状体D2样受体时才可能发生EPS，高于其他抗精神病药诱发EPS的D2受体结合阈值（80%）[1]。

3.4 阿立哌唑引起震颤的影响因素和药学监护

阿立哌唑引起震颤可能与药物剂量过大和CYP2D6代谢酶失调相关。在一项关于阿立哌唑治疗儿童精神病和双相情感障碍的回顾性研究中[11]，较高剂量更容易导致EPS和震颤，在CYP2D6酶系统功能失调的人群中风险可能更高。有文献[12]报道阿立哌唑在肝脏通过细胞色素CYP2D6、CYP3A4广泛代谢为活性代谢物脱氢阿立哌唑。CYP2D6是一个具有高度多态性的基因，慢代谢者比快代谢者恶心/呕吐发生率更高，但该文未证实基因慢代谢是否与发生EPS有关。另有一项研究[13]也发现阿立哌唑所致EPS与药物剂量有关，EPS病人组最大给药剂量及每公斤体重给药剂量显著高于未出现EPS病人组。另外夏季服用阿立哌唑发生EPS概率高于其他季节，可能与病人水分消耗增多，血容量减少，体内血药浓度相对增高有关，也可能由于细胞色素P450酶参与体温调节过程，而参与药物代谢的细胞色素酶相对减少，导致血药浓度升高。该患者用药10 d内阿立哌唑由5 mg加量至20 mg后出现震颤不良反应，结合患者既往阿立哌唑用药史，考虑不良反应与CYP2D6代谢酶失调相关性不高。患者震颤的不良反应可能与夏季短时间内药量增加，导致阿立哌唑及其代谢产物血药浓度相对升高有关。因此，阿立哌唑在夏季加量过程中，应注意EPS的发生。本患者有震颤不良反应史，临床药师在查房过程中重点关注患者是否发生EPS，提醒医生在夏季给予阿立哌唑时应谨慎加量，缓慢滴定。医生考虑患者目前阿立哌唑尚未达到治疗剂量，震颤不良反应能够耐受，需要继续增加阿立哌唑剂量。临床药师建议加用苯海索治疗，为防止加重EPS，避免再次应用癸酸氟哌啶醇注射液，医生采纳。同时临床药师告知患者按时服药，少量多次增加饮水量；告知护士为患者调节好室内温度，减少患者出汗。

高剂量舍曲林、丙戊酸与阿立哌唑的联合使用会影响阿立哌唑血药浓度。有文献[14]报道舍曲林对CYP2D6有轻至中强度抑制作用，当高剂量舍曲林与阿立哌唑联用一周后，阿立哌唑浓度升高，停用舍曲林后一周阿立哌唑浓度降低。有综述[15]指出丙戊酸对CYP3A4和/或P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）有温和诱导作用，阿立哌唑是一种CYP3A4和P-gp底物，当联合丙戊酸会轻度降低前者浓度，停用丙戊酸阿立哌唑浓度会轻度升高，联合使用时应注意监测药物血药浓度。该患者使用舍曲林250 mg·d-1，剂量超过该药常用剂量，很可能影响阿立哌唑代谢致其血药浓度升高。但同时丙戊酸会使阿立哌唑血药浓度降低。多种药物的联合作用下，阿立哌唑的血药浓度是否受影响，需要更多的临床研究证实。临床药师提醒医生在多药联用时应注意监测阿立哌唑及其活性代谢产物的血药浓度。

3.5 阿立哌唑引起震颤的治疗

阿立哌唑引起震颤可给予苯海索（2 mg，bid）治疗[6]。需注意的是，苯海索为中枢性抗胆碱能药，长期应用会使中枢乙酰胆碱功能下降，继而影响认知。但小剂量、短期的（4 mg·d-1，持续4周）苯海索治疗对患者认知功能没有损害，反而因改善EPS而提高患者的注意力，改善认知功能[16]。为避免苯海索出现“撤药反应”，应在症状控制后1 ～ 3个月逐渐减量至停用[17]。该患者给予苯海索2 mg·d-1治疗，12 d后震颤及口周发麻的症状减轻至消失。临床药师协助医生制定苯海索减量方案，每月减量1 mg直至停用。苯海索减量期间，患者未出现精神症状及震颤症状。为减轻苯海索口干、便秘的不良反应，临床药师教育患者少量多次饮水，多食粗纤维食物。

4 讨论

目前非典型抗精神病药物广泛应用于临床，其药品不良反应以消化系统损害和神经系统损害为主，且不同药物呈现特有的不良反应[18]。本例患者应用利培酮后达到严重HPRL，临床药师协助医生调整药物为阿立哌唑，并对阿立哌唑加量过程中出现震颤的不良反应进行药学监护。当发生药品不良反应，抗精神病药物已获得益处且副作用与剂量相关但不紧迫时，可降低药物剂量，也可换药治疗，寻求患者治疗的最佳剂量[19]。通过此案例，提示临床药师在参与精神科疾病诊疗的过程中，需密切关注药品不良反应，以循证证据为依托，为医生提供最佳的处理策略，配合医生调整治疗方案并防治药品不良反应，积极开展患者教育，保障患者用药安全、有效。