免疫缺陷并发巨细胞病毒视网膜炎患儿的抗感染治疗及药学监护

杨 梅，王晓玲（国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院药学部，北京 100045）

巨细胞病毒视网膜炎（cytomegalovirus retinitis，CMVR）是免疫功能障碍患者的机会性感染性眼病，CMVR易导致患者视力损害，严重影响患者的生活质量[1]。治疗以抗巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）为主，但由于抗CMV药物不能完全消除病毒，随着治疗时间延长，复发机率上升。本文介绍1例普通变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID）并发CMVR复发患儿的抗感染治疗，旨为临床治疗此类患者及进行药学监护提供参考。

1 病例概况

患者，男性，9岁5个月，身高125 cm，体重21.3 kg。主因“反复感染3年余”于2020年3月5日入院。入院前3年开始反复发生感染，每年需住院7 ～ 8次，每次约20 d。2019年4月诊断癫痫，加用左乙拉西坦口服溶液及丙戊酸钠口服溶液治疗，至今未再发作。2019年10月，家属发现患儿有斜视，视力下降且进行性加重，未予特殊诊治。2019年12月，患儿左眼失明。2020年1月，患儿基因检查提示CVID 10型；就诊于我院眼科，眼底检查提示左侧视网膜脱落、左眼底出血。CMV-IgG阳性。结合既往病史，考虑CMVR，给予更昔洛韦胶囊（0.1 g，bid）。2020年3月3日，患儿自觉双眼病情加重及脓疱疮就诊于我院，为进一步诊治收治入院。患儿自发病以来，神清，精神状态一般，体力情况较差，纳差，睡眠情况一般，体重不增。否认食物、药物及其他物质过敏史。

体格检查：生命体征平稳。神清，走路偏慢，步态欠稳，双手不自主微抖动，下蹲起立稍困难，左侧指鼻试验欠稳准，闭目难立征弱阳性。下颌部皮肤可见脓疱疮，咽后壁可见一针尖样溃疡点，双肺呼吸音粗，可闻及散在干湿性啰音。眼部检查：左眼无光感。余查体正常。辅助检查：免疫球蛋白系列、分化抗原簇系列均提示免疫缺陷；基因检测提示NF-κB2基因缺陷（与CVID相关）、SCN8A基因缺陷（与癫痫相关）；脑脊液二代测序提示可见CMV、人疱疹病毒6B；痰液病原学检测可见CMV；其余基本正常。

入院主要诊断：免疫缺陷病、CMV感染、CMVR、左侧视网膜脱落、左侧眼底出血、癫痫、反复肺炎。

2 主要治疗经过

入院后，针对肺炎治疗，先后给予注射用头孢曲松（100 mg·kg-1·d-1，qd，ivgtt）治疗2周；头孢克洛（250 mg·次-1，tid，po）治疗2周；注射用阿奇霉素（10 mg·kg-1·d-1，qd，ivgtt）治疗5 d。针对CMV感染，给予更昔洛韦注射液（5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt），3周后调整为5 mg·kg-1，qd，ivgtt，3周；后又调整为5 mg·kg-1，连用5 d停2 d，ivgtt，4周。眼玻璃体腔内注射更昔洛韦注射液3 mg，共5次；曲安奈德注射液2 mg，共2次。丙戊酸钠口服溶液25 mg·kg-1·d-1，q 12 h；左乙拉西坦口服溶液30 mg·kg-1·d-1，q 12 h联合抗癫痫治疗。针对CVID，给予注射用人免疫球蛋白5 g·d-1，连续3 d，q 4 w，ivgtt。治疗期间增加诊断“垂体前叶功能减退”，给予醋酸氢化可的松片5 mg，bid。经上述治疗后，患儿病情好转。治疗至入院第10周，患儿眼底检查提示右眼病变较前加重，房水检查CMV由0升至5.54×103copies·mL-1，血CMV（–），医师考虑眼部感染复发。请临床药师会诊，协助治疗。结合该患儿情况，药师建议更昔洛韦（5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt）+膦甲酸钠（90 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt）诱导治疗，2周后改为更昔洛韦（5 mg·kg-1，qd，ivgtt）+膦甲酸钠（90 mg·kg-1，qd，ivgtt）维持治疗。若患者不能耐受双联治疗，可使用某一种药物单独治疗或换用西多福韦注射液。增加膦甲酸钠注射液局部给药方案（2.4 mg ·次-1，qw，玻璃体腔内注射），直至活动性视网膜炎消退。患儿目前CMVR复发，糖皮质激素应用对患儿感染控制不利，药师建议暂停氢化可的松治疗，进一步完善相关检查后再酌情使用。经积极治疗后，患儿视力较前好转，房水CMV-DNA载量较前下降，治疗有效。

3 临床药学监护

3.1 治疗方案的制定

根据患儿病史和检查情况可明确诊断为CVID并发CMVR。经免疫调节和抗CMV治疗后病情好转，在维持治疗期间因突破性病毒再激活而致CMVR复发。参考UpToDate数据库中艾滋病相关CMVR的治疗，建议对复发患者采取补救性治疗，在现有药物的基础上加用另一种药物。推荐静脉应用更昔洛韦联合膦甲酸钠诱导治疗2周后改为维持治疗[2]。若患者不能耐受，可使用某一种药物单独治疗或换用西多福韦[3]。

除全身治疗外，局部治疗也可能有效。有专家共识[4]指出：中央型CMVR在全身抗CMV治疗的基础上应联合玻璃体腔内注射抗CMV药物。玻璃体腔内注射更昔洛韦注射液、膦甲酸钠注射液可在病眼局部迅速达到有效药物浓度，控制感染，尤其适用于危及视力的中央型CMVR的治疗[5-6]。玻璃体腔内注射的并发症主要有结膜出血、眼内炎、玻璃体出血、视网膜血管阻塞以及视网膜脱离[7]。并发症的发生同眼内注射次数、药物注射剂量等相关，因此选择适当的注射剂量和频次十分重要。药师建议更昔洛韦联合膦甲酸钠诱导治疗2周后改为维持治疗，在玻璃体腔内注射更昔洛韦注射液基础上联用膦甲酸钠注射液（单次2.4 mg），每周1次，直至活动性视网膜炎消退。患儿因诊断为垂体前叶功能减退，口服醋酸氢化可的松片治疗，目前CMVR复发，药师考虑糖皮质激素应用对感染控制不利，与医生探讨氢化可的松应用的必要性。经内分泌主任会诊认为在反复感染，营养不良情况下，患儿目前所测的激素水平偏低是机体的一种保护作用，故诊断需再评估。故暂停氢化可的松治疗，后续酌情使用。

3.2 双联抗CMV的用药监护

更昔洛韦、膦甲酸钠均可能导致肾功能损害[8]，二者联用时致肾损害的概率可增加[9]，因此药师重点关注患儿肾功能，建议监测每日尿量，每周2次检测血肌酐水平，若发生肾功能损害，应根据肌酐清除率适时调整药物剂量。为降低肾毒性，可采取水化治疗（1.5 L·d-1）。此外，还应密切监测患儿肝功能、胃肠道功能、电解质及癫痫发作情况，及时调整用药方案。药师提示在配置药液时，外周静脉滴注膦甲酸钠的药物浓度应≤12 mg·mL-1，溶媒可选择5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液，滴注速度应≤1 mg·kg-1·min-1，提示护理人员需控制输液速度。眼部注射更昔洛韦注射液和膦甲酸钠注射液时，应将两种药物分别单独注射，因二者混合后可能出现浑浊、沉淀、产气、变色或药物分解情况[10]，为避免增加用药风险应单独使用两药。免疫缺陷患者的CMV感染需长期治疗[11]，药师建议患儿病情稳定后，使用更昔洛韦口服给药作为序贯治疗，缩短住院时间，减少医疗费用。

3.3 预见药物治疗问题及解决措施

药师应对病情变化具有预见性，对药物治疗问题提前预警。患儿目前使用丙戊酸钠治疗癫痫，应避免与碳青霉烯类药物联用，以免影响丙戊酸钠血药浓度[12]。更昔洛韦为目前治疗患儿CMV感染的主要药物，亦应避免与亚胺培南/西司他丁联用，以免导致癫痫发作或控制不佳。若必须使用碳青霉烯类药物时，建议选择美罗培南且将丙戊酸钠更换为其他抗癫痫药物。患儿若需应用西多福韦注射液，推荐剂量5 mg·kg-1，qw，持续2周，后每2周1次。用药过程中注意监测肾功能，充分水化，用药前后使用丙磺舒解救[13]。

3.4 与患儿家属达成治疗共识

患儿因免疫缺陷反复感染，目前感染主要为CMVR，已给予积极治疗，但因NF-κB2基因缺陷导致的CVID及并发症目前难以治愈，故治疗目的主要为控制疾病复发和进展。药师告知患儿家属治疗方案的获益与风险，与其达成治疗共识，患儿在有效治疗下好转。

4 讨论

本例患者因基因突变导致CVID，可引起全身反复、多部位感染。而像本例患者一样并发CMVR，目前国内外鲜见报道。且患者< 18岁，病情危重、情况复杂，药物治疗问题繁琐。临床药师重点关注免疫缺陷、CMVR复发情况下的儿童抗感染治疗方案的制定，参考国内外文献报道[2,4-6,11]，采取全身联合局部给药的方式治疗CMV感染，并根据用药方案实施药学监护[14]。作为临床药师，与医师密切合作，在临床实践中结合患者具体情况，发挥专业特长，协助医师制定个体化给药方案，并建议医生在更昔洛韦基础上联合膦甲酸钠，行玻璃体腔内注射给药并确定局部给药剂量，提醒医师应避免配伍禁忌，医师均采纳建议。临床药师参与临床治疗的全过程，对患者进行全程药学监护，并与医、护、患及家属有效沟通，充分体现临床药师在多学科治疗团队中的价值。